Chlorure de radium 223 : traitement et survie

Le chlorure de radium 223, vendu sous le nom de Xofigo, est un radiopharmaceutique qui peut allonger la survie des hommes atteints d’un cancer prostatique résistant à la castration lorsque la maladie est limitée aux os et provoque des symptômes. Il ne remplace pas la castration médicale ou chirurgicale et n’est pas conçu pour les métastases viscérales.

L’essai de phase 3 ALSYMPCA, publié dans le New England Journal of Medicine en 2013, a montré une survie globale médiane de 14,9 mois contre 11,3 mois sous placebo, soit une réduction d’environ 30 % du risque de décès. Après l’essai ERA 223 de 2019, l’Agence européenne des médicaments a restreint l’indication et a contre-indiqué l’association avec l’abiratérone plus prednisone ou prednisolone, car les fractures ont été plus fréquentes et les décès un peu plus nombreux dans le bras combiné.

Six injections de 55 kBq par kilogramme, à quatre semaines d’intervalle, forment le schéma habituel selon DailyMed et le RCP européen. Les numérations sanguines doivent être contrôlées avant chaque dose. Une fièvre, un saignement inhabituel ou une diarrhée qui déshydrate doivent faire consulter l’équipe le jour même, et le 15 ou le 112 si l’état devient brutalement grave.

Qu’est-ce que le chlorure de radium 223

Alpharadin était le nom de développement. Le médicament autorisé s’appelle Xofigo. La dénomination commune est le dichlorure de radium 223. Aux États-Unis, la FDA l’a approuvé en 2013 pour les hommes dont la maladie résiste à la castration, qui ont des métastases osseuses symptomatiques et aucune atteinte viscérale connue. L’Union européenne a délivré une autorisation le 13 novembre 2013, puis a resserré le libellé après une revue de sécurité.

Le produit s’administre dans une veine, dans un service autorisé à manipuler les radiopharmaceutiques, après avis d’un médecin expérimenté. Il peut être donné seul ou avec un agoniste de la LH-RH, d’après le résumé européen des caractéristiques. Il ne s’adresse pas aux femmes. MedlinePlus rappelle que le médicament est réservé aux hommes et qu’une grossesse exposée ferait courir un risque au fœtus.

Dans sa page de juillet 2025 sur le stade métastatique, la Mayo Clinic classe Xofigo parmi les traitements qui ciblent l’os plutôt que la protéine PSMA. L’équipe y recourt surtout lorsque la maladie s’est répandue dans le squelette et pas dans d’autres organes. Le lutétium 177 dirigé contre le PSMA vise, lui, les cellules tumorales où que soit le foyer, à condition que l’imagerie PSMA soit positive. Les deux outils ne se substituent pas l’un à l’autre.

On parle de résistance à la castration lorsque la testostérone est déjà abaissée par une suppression androgénique ou une orchidectomie, et que la maladie progresse malgré cela. Plus de 90 % des hommes à ce stade ont des foyers osseux visibles, selon l’introduction d’ALSYMPCA. Ces foyers peuvent casser un os, comprimer la moelle et entretenir une douleur chronique. Le radium 223 vise ce terrain, pas une tumeur isolée dans le foie ou le poumon.

Comment le radium 223 agit-il dans l’os ?

Le radium 223 imite le calcium. Après l’injection, il se fixe sur l’hydroxyapatite là où le remodelage osseux est intense, notamment dans les métastases ostéoblastiques. DailyMed décrit une énergie linéaire de transfert d’environ 80 keV par micromètre, qui multiplie les cassures double brin de l’ADN dans les cellules voisines, y compris certaines cellules tumorales, ostéoblastes et ostéoclastes.

La portée des particules alpha reste inférieure à 100 micromètres, soit moins de dix diamètres cellulaires. Cette distance courte explique que la moelle soit moins irradiée qu’avec certains émetteurs bêta plus anciens. Environ 95,3 % de l’énergie part en alpha, 3,6 % en bêta et 1,1 % en gamma. La demi-vie physique est de 11,4 jours.

Quinze minutes après l’injection, il reste environ 20 % de la radioactivité dans le sang. À quatre heures, ce chiffre tombe à 4 %, puis sous 1 % à 24 heures. À quatre heures, près de 61 % de la dose se retrouve dans l’os et 49 % dans l’intestin, sans captation notable du cœur, du foie, des reins ou de la rate. L’élimination se fait surtout par les selles. En 48 heures, l’excrétion fécale cumulée atteint en moyenne 13 %, l’urine environ 2 %.

Parce que le transit intestinal varie beaucoup d’un homme à l’autre, un intestin lent peut recevoir davantage de rayonnement. Cela n’implique pas automatiquement une toxicité plus forte, mais cela justifie de surveiller diarrhée, nausées et hydratation. Le RCP européen demande d’envisager une pause des compléments de calcium, de phosphate ou de vitamine D quelques jours avant la première injection, car une interaction avec ces ions n’est pas exclue.

Quelle survie l’essai ALSYMPCA a-t-il montrée ?

ALSYMPCA a comparé six injections de radium 223 plus les meilleurs soins habituels à un placebo plus les mêmes soins, chez 921 hommes, selon le rapport de Parker et de ses collègues en 2013. Tous avaient au moins deux foyers osseux, aucune métastase viscérale connue, et une maladie symptomatique, définie par un antalgique régulier ou une radiothérapie externe pour une douleur osseuse dans les douze semaines précédentes. Le rapport de randomisation était de deux pour un. L’âge médian tournait autour de 71 ans.

À l’analyse intermédiaire prévue (809 hommes, 314 décès), la survie globale médiane était de 14,0 mois contre 11,2 mois (hazard ratio 0,70). Le comité indépendant a arrêté l’essai pour efficacité. L’analyse actualisée, avant tout passage du placebo vers le produit actif, a confirmé le même hazard ratio chez les 921 participants. La survie médiane y était de 14,9 mois contre 11,3 mois, soit 3,6 mois d’écart. Le risque de décès diminuait d’environ 30 %, pas de 44 %.

Le délai médian jusqu’au premier événement squelettique symptomatique passait de 9,8 à 15,6 mois (hazard ratio 0,66). Cet événement regroupait une radiothérapie pour douleur, une fracture pathologique symptomatique, une compression médullaire ou une chirurgie osseuse liée à la tumeur. Le temps jusqu’à une hausse de la phosphatase alcaline totale était nettement plus long (hazard ratio 0,17), celui jusqu’à une hausse du PSA aussi (hazard ratio 0,64). Une baisse d’au moins 30 % du PSA à douze semaines concernait 16 % des hommes sous radium 223 et 6 % sous placebo.

Parker et ses collègues ont aussi rapporté une amélioration jugée significative du score FACT-P chez 25 % des hommes du bras actif contre 16 % du bras placebo. Les événements graves ont été moins fréquents sous radium 223 (47 % contre 60 %). L’essai n’incluait pas les métastases viscérales, présentes selon les auteurs chez jusqu’à un quart des hommes à ce stade. Les chiffres ne s’appliquent donc pas à une maladie déjà viscérale.

Comment se déroulent les six injections ?

L’activité recommandée est de 55 kBq (1,49 microcurie) par kilogramme de poids, toutes les quatre semaines, pour six injections, selon DailyMed et le RCP de l’EMA. L’essai ALSYMPCA avait utilisé 50 kBq/kg. La valeur 55 kBq correspond à la même activité physique après recalibrage des étalons, pas à une dose plus forte. Au-delà de six injections, l’efficacité et la tolérance n’ont pas été établies.

L’injection est lente, en général jusqu’à une minute. La voie veineuse est rincée avec du chlorure de sodium à 0,9 % avant et après. Le volume se calcule à partir du poids, de l’activité du flacon à la date de référence et d’un facteur de décroissance. Le flacon est une solution prête à l’emploi, non diluée, réservée à un usage unique. Seul un personnel habilité, dans un local agréé, peut la préparer et l’administrer.

Avant la première injection, la notice américaine demande des neutrophiles au moins égaux à 1,5 × 10⁹/l, des plaquettes au moins égales à 100 × 10⁹/l et une hémoglobine d’au moins 10 g/dl. Avant les injections suivantes, les neutrophiles doivent rester au moins à 1,0 × 10⁹/l et les plaquettes à 50 × 10⁹/l. Si ces valeurs ne reviennent pas en six à huit semaines malgré les soins de support, le produit doit être arrêté. Le RCP européen retient six semaines et autorise une poursuite seulement après une nouvelle pesée bénéfice-risque.

• Une numération est prévue avant chaque cycle, pas seulement au départ du traitement.
• Une transfusion récente ou un agent stimulant l’érythropoïèse dans les quatre semaines précédentes excluait l’entrée dans ALSYMPCA.
• Une fracture non stabilisée doit être opérée avant de commencer ou de reprendre les injections, d’après le RCP.
• Une compression médullaire menaçante se traite d’abord par les moyens habituels, puis le radium 223 peut être repris si l’équipe le juge utile.

Chez la personne âgée, ni la FDA ni l’EMA ne demandent d’ajuster l’activité. Dans l’essai, 75 % des hommes traités avaient 65 ans ou plus. Une insuffisance rénale légère ou modérée n’impose pas non plus de changement de dose, l’élimination urinaire étant faible. Les données manquent en insuffisance rénale grave. Le foie ne métabolise pas l’isotope. En France, le médecin et le pharmacien appliquent le libellé européen et les règles locales du service de médecine nucléaire.

Quels effets indésirables surveiller

Les effets les plus fréquents (≥ 10 %) sous Xofigo sont les nausées, la diarrhée, les vomissements et l’œdème des membres, d’après DailyMed. Le RCP européen y ajoute la thrombopénie et les fractures osseuses. Les anomalies de laboratoire les plus courantes sont l’anémie, la lymphopénie, la leucopénie, la thrombopénie et la neutropénie. Ces chiffres de laboratoire sont plus élevés que les effets déclarés comme symptômes, car une anémie de bas grade est très fréquente dans cette population.

Dans ALSYMPCA, 36 % des hommes sous radium 223 ont eu des nausées, 25 % une diarrhée, 19 % des vomissements et 13 % un œdème périphérique. Une déshydratation a été notée chez 3 % contre 1 % sous placebo. Une réaction au point d’injection (rougeur, douleur, gonflement) est restée rare, autour de 1 %. Les arrêts pour effet indésirable ont concerné 17 % du bras actif et 21 % du bras placebo. L’anémie et la thrombopénie ont chacune conduit à l’arrêt chez 2 % des hommes sous Xofigo.

La moelle peut lâcher. La notice DailyMed signale une insuffisance médullaire ou une pancytopénie persistante chez 2 % des hommes sous Xofigo, contre aucun sous placebo. Deux décès ont été liés à cette insuffisance. Parmi treize cas, 54 % ont nécessité des transfusions. Des hémorragies vasculaires associées à une myélosuppression ont été observées chez 1 % contre 0,3 %. Les nadirs de neutrophiles et de plaquettes surviennent souvent deux à trois semaines après une injection, avec une récupération vers six à huit semaines.

Les fractures ne se limitent pas à l’association avec l’abiratérone. Le RCP européen indique que le radium 223 augmente le risque de fracture et que des fractures ont été observées jusqu’à 24 mois après la première dose. Le risque paraît plus élevé en cas d’ostéoporose, de moins de six métastases osseuses ou de corticoïdes associés. Un bilan osseux et un traitement préventif par bisphosphonate ou dénosumab doivent être discutés avant de commencer. Une ostéonécrose de la mâchoire est restée rare dans ALSYMPCA (0,67 % contre 0,33 %) et tous les cas avaient aussi reçu un bisphosphonate et une chimiothérapie.

MedlinePlus demande de boire suffisamment, de signaler une oligurie ou une bouche sèche, et de traiter les fluides corporels comme potentiellement radioactifs pendant au moins une semaine après la fin du traitement. Il faut tirer plusieurs fois la chasse, laver à part un linge souillé, et porter des gants pour les soins. Une contraception par préservatif, pour l’homme et pour une partenaire susceptible d’être enceinte, est conseillée pendant le traitement et les six mois qui suivent. La fertilité masculine peut diminuer. Un recueil de sperme peut se discuter avant la première injection, selon le RCP.

Quelles associations sont contre-indiquées

L’association avec l’acétate d’abiratérone et la prednisone ou la prednisolone est contre-indiquée en Europe et n’est pas recommandée par la FDA hors essai. L’essai ERA 223, publié par Smith et ses collègues dans The Lancet Oncology en 2019, a tiré cette leçon. Huit cent six hommes, sans chimiothérapie préalable, asymptomatiques ou peu symptomatiques, ont reçu de l’abiratérone plus un corticoïde, avec soit du radium 223, soit un placebo. L’étude a été démasquée en 2017 après un excès de fractures et de décès dans le bras combiné.

La survie sans événement squelettique symptomatique n’était pas meilleure (22,3 mois contre 26,0 mois, hazard ratio 1,122, p = 0,26). Les fractures de tout grade ont touché 29 % des hommes sous combinaison contre 11 % sous placebo. DailyMed reprend 28,6 % contre 11,4 % de fractures et 38,5 % contre 35,5 % de décès. Le bénéfice attendu n’est pas apparu, alors que le risque, lui, était bien réel.

Le RCP européen va plus loin. Il déconseille aussi le radium 223 avec tout autre traitement anticancéreux systémique autre qu’une suppression androgénique par LH-RH, car un surcroît de mortalité et de fractures reste possible. Il recommande d’attendre au moins cinq jours après la dernière prise d’abiratérone plus corticoïde avant de commencer le radium 223, et au moins trente jours après la dernière injection de radium 223 avant un autre traitement systémique. Ces délais reposent sur les demi-vies, pas sur un grand essai de séquence.

La chimiothérapie concomitante n’a pas de schéma validé. La FDA la déconseille hors essai, par crainte d’une myélosuppression additive. Si une chimiothérapie, un autre radio-isotope systémique ou une irradiation hémicorps devient nécessaire, Xofigo doit être arrêté. Après la fin des six cycles, 16 % des hommes du bras actif d’ALSYMPCA ont reçu une chimiothérapie, contre 18 % du bras placebo. La surveillance hématologique de cette séquence n’a pas été assez fine pour garantir la tolérance. Les associations avec un inhibiteur de PARP restent expérimentales. Elles n’appartiennent pas au soin courant.

Que disent les recommandations actuelles

Les textes ne disent pas la même chose d’un pays à l’autre. C’est normal. L’indication européenne a été resserrée après ERA 223. L’indication américaine est restée plus large. Le médecin français applique le RCP européen et les décisions de l’équipe, pas une copie de la FDA.

La mise à jour ASCO de 2025, coordonnée par Garje et publiée dans le Journal of Clinical Oncology, recommande le radium 223 chez les hommes dont la maladie symptomatique est limitée à l’os, sans métastase viscérale connue et sans adénopathie de plus de 3 cm sur le petit axe. La qualité de la preuve est jugée modérée, la force de la recommandation forte. Le texte demande d’éviter l’association avec l’abiratérone plus prednisone. Il définit le caractère symptomatique par un antalgique régulier ou une radiothérapie externe pour douleur osseuse dans les douze dernières semaines. Un agent de protection osseuse est recommandé chez tout homme atteint de CPmRC avec métastases osseuses.

NICE, dans l’évaluation TA412 du 28 septembre 2016, qui remplace TA376, retient le dichlorure de radium 223 comme option chez l’adulte atteint d’un cancer hormono-résistant, avec métastases osseuses symptomatiques et sans maladie viscérale connue, seulement s’il a déjà reçu du docétaxel ou si le docétaxel est contre-indiqué ou inadapté. Ce cadre britannique n’est pas une règle française. Il montre toutefois que, dans le NHS, le produit n’est pas un traitement de première intention pour tous.

Le RCP européen ajoute deux précautions qui manquent souvent aux résumés. Le produit n’est pas recommandé si les métastases ostéoblastiques sont peu nombreuses (moins de six foyers), car le bénéfice de survie n’y était pas statistiquement démontré et le risque de fracture y était plus élevé. Une phosphatase alcaline totale inférieure à 220 U/l dans un sous-groupe prédéfini n’était pas non plus associée à un gain de survie significatif. Chez un homme sans douleur osseuse, le bénéfice n’est pas établi. Chez un homme peu symptomatique, le RCP demande de peser le rapport avec soin, car une activité ostéoblastique élevée semble nécessaire.

Que change l’essai PEACE-3 avec l’enzalutamide

PEACE-3 (EORTC 1333), publié par Tombal et ses collègues dans Annals of Oncology en 2025, a testé six cycles de radium 223 ajoutés à l’enzalutamide 160 mg par jour, contre l’enzalutamide seul, chez 446 hommes atteints de CPmRC avec au moins deux métastases osseuses, asymptomatiques ou peu symptomatiques, sans atteinte viscérale. Après les résultats d’ERA 223, un bisphosphonate ou du dénosumab est devenu obligatoire à partir de mars 2018, et le nombre minimal de foyers osseux a été porté à quatre en Europe.

La survie sans progression radiologique médiane est passée de 16,4 à 19,4 mois (hazard ratio 0,69). À l’analyse intermédiaire de la survie globale, les médianes étaient de 42,3 mois contre 35,0 mois (hazard ratio 0,69). Le délai jusqu’au traitement suivant a aussi été allongé (hazard ratio 0,57). Les effets de grade 3 ou plus ont été plus fréquents dans le bras combiné (65,6 % contre 55,8 %), surtout l’hypertension. Les fractures, tous types confondus, ont concerné 24,3 % des hommes sous combinaison et 13,4 % sous enzalutamide seul. Les agents de protection osseuse ont atténué ce risque, sans l’annuler.

Ces chiffres ne transforment pas encore le RCP européen. Celui-ci continue de déconseiller le radium 223 avec un traitement systémique autre qu’une castration médicale poursuivie. L’essai est ouvert, sans placebo d’injection, et la survie globale de 2025 restait une analyse intermédiaire. La recommandation ASCO de mai 2025, presque contemporaine, ne place pas cette association dans le soin standard. En France, une telle combinaison, si elle est envisagée, relève d’une décision d’équipe et, souvent, d’un essai ou d’un circuit d’accès encadré, pas d’une ordonnance isolée.

La leçon pratique est plus simple. Quand un homme reçoit du radium 223, un agent de protection osseuse n’est plus un détail. ERA 223 a montré le prix de son absence dans une association. PEACE-3 a montré qu’avec une protection osseuse obligatoire, une association avec l’enzalutamide peut être étudiée. L’oncologue peut vérifier si un bisphosphonate ou du dénosumab est déjà en place, et depuis combien de temps, avant toute discussion de combinaison.

Quand revoir le médecin pendant ce traitement

Une fièvre, des frissons, un saignement qui ne s’arrête pas, des bleus étendus ou une diarrhée qui empêche de boire doivent faire appeler l’équipe le jour même. Si la personne devient confuse, très essoufflée, ou si une douleur du dos s’accompagne d’une faiblesse des jambes ou d’un trouble urinaire, il faut appeler le 15 ou le 112. Ces signes peuvent traduire une infection sur neutropénie, une hémorragie, une déshydratation ou une compression médullaire.

MedlinePlus demande un avis urgent en cas de saignement, de bleus, de fatigue avec essoufflement, de fièvre, de maux de gorge ou d’autres signes d’infection. Le RCP européen insiste sur la diarrhée, les nausées et les vomissements persistants, parce qu’ils peuvent vider le volume circulant. Une hydratation orale insuffisante n’est pas un détail chez un homme déjà fragile. Une constipation prolongée mérite aussi un mot à l’équipe, car le transit influence l’exposition intestinale.

Entre deux cycles, le rendez-vous de numération n’est pas facultatif. C’est lui qui autorise ou reporte l’injection. Un homme qui a déjà reçu du docétaxel, qui a un « superscan » ou qui a une réserve médullaire basse doit être surveillé de plus près. Le RCP signale davantage de neutropénie et de thrombopénie dans ces situations. Une maladie inflammatoire de l’intestin en poussée (maladie de Crohn, rectocolite) n’a pas été étudiée. L’excrétion fécale du radium peut aggraver une inflammation. Le produit n’y est envisagé qu’après une discussion bénéfice-risque écrite.

Conclusion

Le dichlorure de radium 223 n’est plus le « prochain dossier » d’un laboratoire. C’est un radiopharmaceutique autorisé depuis 2013, dont le bénéfice de survie repose sur ALSYMPCA et dont le cadre s’est resserré après ERA 223. Chez un homme dont la maladie reste osseuse et douloureuse, six injections peuvent retarder la mort et les événements du squelette. Chez un homme sans douleur, avec peu de foyers ostéoblastiques ou avec une atteinte viscérale, le produit n’a pas sa place dans les libellés actuels.

Avant d’accepter ou de refuser une proposition, trois points du dossier méritent d’être posés sur la table. Combien de lignes systémiques ont déjà été données, ce qui conditionne l’indication européenne. Existe-t-il une métastase viscérale ou un ganglion volumineux sur l’imagerie récente. Un bisphosphonate ou du dénosumab est-il déjà en cours, et les numérations autorisent-elles une première injection.

Si une douleur du dos devient brutale, si une fièvre apparaît entre deux cycles ou si les selles liquides empêchent de boire, l’équipe doit être jointe sans attendre la prochaine date d’injection. Le 15 et le 112 restent les numéros utiles lorsque la marche, la vigilance ou la respiration se dégradent. Le détail des associations, y compris avec l’enzalutamide étudiée dans PEACE-3, se discute avec l’oncologue et le médecin nucléaire, qui appliquent le RCP en vigueur en France.

Sources

1. Parker C, Nilsson S et al. : Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 18 juillet 2013.
2. FDA : XOFIGO- radium ra 223 dichloride injection. DailyMed, mis à jour le 2 mars 2026.
3. EMA : Xofigo, European public assessment report overview. European Medicines Agency, autorisation du 13 novembre 2013, page consultée en 2026.
4. EMA : Xofigo, INN- radium-223 dichloride. European Medicines Agency, résumé des caractéristiques du produit, mis à jour le 30 juillet 2026.
5. Garje R, Riaz IB et al. : Systemic Therapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology, 2 mai 2025.
6. Smith M, Parker C et al. : Addition of radium-223 to abiraterone acetate and prednisone or prednisolone in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases (ERA 223): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, mars 2019.
7. Tombal B, Choudhury A et al. : Enzalutamide plus radium-223 in metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the EORTC 1333/PEACE-3 trial. Annals of Oncology, 30 mai 2025.
8. Metastatic (stage 4) prostate cancer – Diagnosis and treatment. Mayo Clinic, 18 juillet 2025.
9. Radium Ra 223 Injection. MedlinePlus, 15 janvier 2026.
10. NICE : Radium-223 dichloride for treating hormone-relapsed prostate cancer with bone metastases. National Institute for Health and Care Excellence, 28 septembre 2016.