Ciblage du gène ApoE : Une avancée pour lutter contre Alzheimer

Une nouvelle étude publiée dans une revue scientifique de renom a révélé un rôle inédit pour un gène clé dans le développement de la maladie d’Alzheimer : ApoE. Cette compréhension nouvellement acquise offre aux chercheurs une nouvelle cible thérapeutique qui pourrait, espérons-le, mener à des traitements efficaces pour la maladie.

Cerveau et ADN en interaction complexe

Le Dr David Holtzman, chef du département de neurologie à l’École de médecine de l’Université de Washington à St. Louis, MO, est l’auteur principal de cette étude. Son équipe a scruté l’impact de la variante du gène ApoE4 dans le développement de la maladie d’Alzheimer.

ApoE est un gène qui joue un rôle essentiel dans la synthèse de la protéine apolipoprotéine E, laquelle, en interaction avec des graisses, forme des lipoprotéines. Ces dernières sont responsables du transport du cholestérol dans le système circulatoire.

Il existe différentes variantes ou allèles d’ApoE : e2, e3 et e4. Des recherches antérieures ont démontré que la variante ApoE e4 (ApoE4) expose les porteurs à un risque significatif de développer la maladie d’Alzheimer.

En effet, les individus portant une copie du gène sont deux à trois fois plus susceptibles de développer cette forme de démence, tandis que ceux possédant deux copies du gène voient leur risque multiplié par 12.

Des études sur la pathologie cérébrale ont également montré que les personnes présentant l’ApoE4 avaient une accumulation plus importante de plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau. La bêta-amyloïde est une protéine collante qui s’agglutine et entrave la communication entre neurones chez les patients atteints d’Alzheimer.

Ainsi, bien que l’ApoE4 soit reconnu comme un facteur majeur dans la maladie d’Alzheimer, le mécanisme par lequel ce gène contribue à sa progression reste encore flou.

Les recherches récentes du Dr Holtzman et de son équipe apportent des éclaircissements sur ce mécanisme. Leurs résultats suggèrent que l’ApoE4 pourrait « aggraver » les dommages causés par une autre protéine associée à Alzheimer : la tau.

ApoE amplifie les dommages tau chez la souris

Dans un cerveau sain, la protéine tau joue un rôle crucial en transportant les nutriments et autres éléments essentiels vers les neurones. Cependant, dans un cerveau touché par la maladie d’Alzheimer, la tau forme des enchevêtrements qui compromettent ce système de transport vital.

Le Dr Holtzman et son équipe ont développé un modèle de souris génétiquement modifiées, lesquelles étaient porteuses d’une forme modifiée de tau humain, les prédisposant ainsi à la formation d’enchevêtrements.

Ils ont introduit des versions humaines du gène ApoE – à savoir, e2, e3 et e4 – dans ces souris, remplaçant leur ApoE spécifique à l’espèce.

Les chercheurs ont observé ces souris pendant neuf mois. À ce stade, celles portant l’allèle e4 présentaient les niveaux les plus élevés de neurodégénérescence, tandis que celles avec l’allèle e2 montraient le moins de dommages.

Les souris ayant différentes variantes d’ApoE ont montré une atrophie de l’hippocampe et du cortex entorhinal, deux régions cérébrales essentielles pour la mémoire. De plus, ces souris ont subi des lésions cérébrales, avec une mort cellulaire significative.

L’étude a révélé qu’en l’absence d’ApoE, les enchevêtrements de tau étaient moins nocifs. En fait, les souris dépourvues d’ApoE n’ont montré aucune lésion cérébrale.

L’équipe a également observé que les cellules immunitaires dans le cerveau des souris avec ApoE4 étaient activées, suggérant une réponse inflammatoire marquée. En revanche, les souris sans ApoE4 n’ont pas montré d’activation des cellules immunitaires.

« ApoE4 semble causer plus de dommages que les autres variantes, car il induit une réponse inflammatoire bien plus élevée, et c’est probablement cette inflammation qui cause des lésions », explique le Dr Holtzman.

« Cependant, toutes les formes d’ApoE – même ApoE2 – peuvent être nocives dans une certaine mesure lorsque la tau s’agrège et s’accumule ; la meilleure solution semble être de ne pas avoir d’ApoE dans le cerveau dans ce contexte », ajoute-t-il.

Réduire ApoE peut bloquer la maladie

Pour déterminer si l’ApoE joue un rôle similaire dans le cerveau humain, les chercheurs ont analysé des échantillons d’autopsie de 79 personnes décédées de pathologies tau, en identifiant les variantes d’ApoE présentes chez ces individus.

L’analyse a montré que les cerveaux des porteurs de la variante e4 d’ApoE présentaient des dommages plus sévères que ceux des individus ne possédant pas cette variante.

« Si nos résultats sont confirmés par d’autres, je pense que réduire l’ApoE dans le cerveau des personnes en début de maladie pourrait empêcher la neurodégénérescence », affirme le Dr Holtzman.

Il précise qu’étant donné le rôle crucial de l’ApoE dans le transport du cholestérol, les rares individus sans ce gène développent souvent des maladies cardiovasculaires en raison de l’accumulation de cholestérol.

Sur le plan cognitif, cependant, il semble qu’aucune fonction essentielle de la protéine ne soit observée. « Il y a des gens qui vivent sans ApoE et qui ont un bon fonctionnement cognitif », explique le Dr Holtzman. « Il ne semble pas être nécessaire au fonctionnement normal du cerveau. »

Jusqu’à présent, la recherche s’est principalement concentrée sur la réduction de la tau ou de la bêta-amyloïde, sans cibler l’ApoE.

« Une fois que la tau s’accumule, le cerveau commence à dégénérer […] Ce que nous avons découvert, c’est que lorsque l’ApoE est présent, il amplifie la toxicité de la tau, ce qui signifie que si nous pouvons réduire les niveaux d’ApoE, nous pourrions stopper le processus pathologique », conclut le Dr David Holtzman.

Contexte de la recherche en 2024

En 2024, la recherche sur la maladie d’Alzheimer continue d’évoluer. De nouvelles études mettent en lumière des approches innovantes pour cibler non seulement l’ApoE, mais également d’autres biomarqueurs associés à la maladie. Des essais cliniques sont en cours pour évaluer l’efficacité de traitements visant à moduler les niveaux d’ApoE et à réduire l’inflammation cérébrale. Ces avancées pourraient offrir de l’espoir aux millions de personnes touchées par cette maladie dévastatrice.

Des études récentes ont également exploré le lien entre le mode de vie, la nutrition et la progression de la maladie d’Alzheimer. Les résultats préliminaires suggèrent qu’une alimentation riche en oméga-3 et un exercice régulier pourraient jouer un rôle protecteur contre l’apparition de la maladie. Ces découvertes ouvrent la voie à des stratégies de prévention qui pourraient potentiellement réduire le risque de développer la maladie d’Alzheimer.

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