Une nouvelle étude publiée dans la revue a dévoilé un nouveau rôle pour un gène connu pour être clé dans le développement de la maladie d’Alzheimer: ApoE. Cette compréhension nouvellement acquise donne aux chercheurs une nouvelle cible thérapeutique qui, espère-t-on, leur permettra bientôt de guérir la maladie.
L’auteur principal de la nouvelle étude est le Dr David Holtzman, chef du département de neurologie à l’École de médecine de l’Université de Washington à St. Louis, MO. L’équipe – dirigée par le Dr Holtzman – a étudié l’effet de la variante du gène ApoE4 dans le développement de la maladie d’Alzheimer.
ApoE est un gène responsable de la création de la protéine apolipoprotéine E qui, en combinaison avec les graisses, forme des lipoprotéines. Ces derniers transportent le cholestérol dans la circulation sanguine.
ApoE a différentes variantes, ou allèles: e2, e3 et e4. Des études ont montré que ApoE e4 (ApoE4) met les porteurs à un risque dramatique de développer la maladie d’Alzheimer.
En fait, les personnes ayant une copie du gène sont deux à trois fois plus susceptibles de développer ce type de démence, tandis que celles qui ont les deux copies du gène sont 12 fois plus susceptibles d’avoir la maladie.
De plus, des études sur la pathologie cérébrale ont montré que les personnes atteintes d’ApoE4 présentaient plus de plaques bêta-amyloïdes accumulées dans le cerveau. Bêta-amyloïde est une protéine collante qui s’agglutine, bloquant la signalisation neurone-neurone chez les patients atteints d’Alzheimer.
Ainsi, alors qu’il est connu que l’ApoE4 est en quelque sorte crucial dans la maladie d’Alzheimer, le mécanisme par lequel ce gène contribue à la formation de la maladie reste peu clair.
La nouvelle recherche du Dr Holtzman et de ses collègues fait la lumière sur ce mécanisme. Leurs résultats suggèrent que ApoE4 peut «travailler» en exacerbant les dommages causés par une protéine différente associée à Alzheimer: tau.
ApoE amplifie les dommages tau chez la souris
Dans un cerveau en bonne santé, la protéine tau aide à transporter les nutriments et autres fournitures vers les neurones. Mais, dans un cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer, le tau forme des enchevêtrements qui dégradent ce système de transport essentiel.
Le Dr Holtzman et son équipe ont conçu un modèle de souris dans lequel les rongeurs avaient une forme modifiée de tau humain, les prédisposant à la formation d’enchevêtrements.
Ils ont génétiquement modifié les souris pour porter des versions humaines du gène ApoE – à savoir, e2, e3 et e4 – au lieu de leur ApoE spécifique à la souris.
Les chercheurs ont suivi les souris pendant 9 mois. À ce moment-là, les souris qui avaient l’allèle e4 présentaient le plus de neurodégénérescence, alors que celles qui avaient l’allèle e2 en avaient le moins.
Chez les souris présentant des variations d’ApoE, l’hippocampe et le cortex entorhinal – qui sont tous deux des régions cérébrales importantes pour la mémoire – se sont atrophiés. Ces souris présentaient également des lésions cérébrales, de nombreuses cellules cérébrales étant mortes.
L’étude a révélé que lorsque ApoE n’était pas présent, les enchevêtrements de tau n’étaient pas aussi nocifs. En fait, les souris qui manquaient complètement d’ApoE ne présentaient aucune lésion cérébrale.
L’équipe a également constaté que les cellules immunitaires dans le cerveau des souris avec ApoE4 étaient activées, ce qui suggère une forte réponse inflammatoire. En revanche, les souris dépourvues d’ApoE4 n’ont pas montré d’activation des cellules immunitaires.
« ApoE4 semble causer plus de dommages que les autres variantes, car il provoque une réponse inflammatoire beaucoup plus élevée, et c’est probablement l’inflammation qui cause des blessures », explique le Dr Holtzman.
« Mais toutes les formes d’ApoE – même ApoE2 – sont nocives dans une certaine mesure lorsque tau s’agrège et s’accumule, la meilleure chose semble être dans ce contexte de n’avoir aucune ApoE dans le cerveau », ajoute-t-il.
Réduire ApoE peut bloquer la maladie
Pour examiner si l’ApoE a le même rôle dans le cerveau humain, les chercheurs ont examiné des échantillons d’autopsie de 79 personnes qui étaient mortes de pathologies tau et ont inventorié les variantes d’ApoE que ces personnes avaient.
L’analyse a révélé que les cerveaux de ceux avec la variante e4 d’ApoE présentaient des dommages plus sévères que ceux sans la variante.
« En supposant que nos résultats sont reproduits par d’autres, je pense que la réduction de l’ApoE dans le cerveau chez les personnes qui sont dans les premiers stades de la maladie pourrait empêcher la neurodégénérescence, » explique le Dr Holtzman.
Il explique que parce que l’ApoE est important pour le transport du cholestérol, les rares personnes qui n’ont pas ce gène développent des maladies cardiovasculaires à la suite de l’accumulation de cholestérol.
Sur le plan cognitif, cependant, il semble n’y avoir aucun rôle évident pour la protéine. «Il y a des gens qui se promènent qui n’ont pas d’ApoE et ils sont bien cognitifs», explique le Dr Holtzman. « Il ne semble pas nécessaire pour le fonctionnement normal du cerveau. »
Il note que jusqu’à présent, la recherche s’est concentrée sur la réduction du tau ou du bêta-amyloïde, mais l’ApoE n’a pas encore été ciblée.
« Une fois que tau s’accumule, le cerveau dégénère […] Ce que nous avons trouvé était que lorsque ApoE est là, il amplifie la fonction toxique de tau, ce qui signifie que si nous pouvons réduire les niveaux d’ApoE, nous pouvons arrêter le processus pathologique «
Dr. David Holtzman
