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Cancer colorectal: découverte d’une nouvelle cible médicamenteuse moins toxique

Une équipe de chercheurs du Francis Crick Institute de Londres, au Royaume-Uni, a entrepris d’explorer de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement du cancer de l’intestin. Ils ont trouvé une cible de drogue qui promet d’être moins toxique que les médicaments existants.

femme avec un modèle de cancer colorectal

Aux États-Unis, le cancer colorectal devrait toucher 135 430 personnes en 2017, selon l’American Cancer Society (ACS). Environ 1 homme sur 21 et 1 femme sur 23 sont à risque, selon les estimations de l’AEC.

Les options de traitement actuelles pour cette maladie comprennent les traitements locaux – comme la chirurgie, la radiothérapie ou l’ablation – ou les traitements systémiques, y compris la chimiothérapie, l’immunothérapie et certaines formes de thérapie ciblée.

Mais comme l’explique Vivian Li, l’investigatrice principale de la nouvelle étude, «le traitement actuel du cancer de l’intestin est principalement générique, alors que la thérapie ciblée contribuera au développement futur de la médecine personnalisée».

La nouvelle recherche identifie une protéine qui «est très prometteuse en tant que cible thérapeutique pour le traitement du cancer de l’intestin», ajoute Li, qui est également un chef de groupe à l’Institut Francis Crick.

Laura Novellasdemunt, chercheur à l’Institut Francis Crick, est le premier auteur de l’article, et ses résultats ont été publiés dans la revue.

Etudier le gène APC et la signalisation Wnt

Comme l’expliquent les auteurs, le cancer colorectal a été associé à une mutation dans le soi-disant gène APC. Sous sa forme saine, le gène APC est responsable du codage de la protéine APC, qui agit comme un suppresseur de tumeur.

Le gène APC empêche normalement les cellules d’aller de travers – empêchant efficacement le cancer de se propager. Cependant, une forme mutée du gène a été liée à diverses maladies, y compris le cancer colorectal. En fait, la mutation a été associée à une augmentation de 10 à 20% du risque de développer un cancer du côlon.

Les mutations du gène APC semblent rendre une certaine voie de signalisation cellulaire, appelée voie Wnt, hyperactive.

Comme Novellasdemunt et ses collègues l’expliquent, la voie Wnt est la clé dans le contrôle de l’homéostasie tissulaire adulte – ou le maintien du bon équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire dans le tissu.

Pour cette raison, la plupart des interventions thérapeutiques ciblant la signalisation Wnt s’avèrent toxiques pour plusieurs parties du corps.

« La signalisation de Wnt Druging va inévitablement provoquer une toxicité pour le développement des tissus normaux dépendant de Wnt tels que [dans] l’intestin, limitant ainsi l’efficacité anti-tumorale complète », écrivent les auteurs.

La nouvelle cible de médicament peut mener à une meilleure thérapie

Cependant, en utilisant l’outil d’édition du génome CRISPR, les chercheurs ont éliminé le gène APC à différents points et trouvé certains variants de gènes qui activaient Wnt à des niveaux pathologiques.

Les variants de gènes identifiés codaient une protéine appelée USP7. Grâce à l’édition de gènes et aux médicaments, les chercheurs ont pu épuiser cette protéine.

L’appauvrissement de la protéine a conduit à une diminution de la signalisation Wnt dans les cellules malignes et à une croissance tumorale retardée chez les souris. Significativement, les interventions ciblées Wnt exclusivement dans les cellules tumorales, sans perturber la signalisation dans les cellules saines.

« [Le] rôle d’activation de Wnt de USP7 est spécifique aux mutations de l’APC, donc peut être utilisé comme [une] cible thérapeutique spécifique de la tumeur pour la plupart des [cancers colorectaux] », écrivent les auteurs.

« Il y a longtemps qu’il était nécessaire de trouver des médicaments plus efficaces et moins toxiques pour traiter le cancer de l’intestin […] Nous avons trouvé une nouvelle cible de médicaments qui pourrait servir de base à une meilleure thérapie chez les patients dans le futur. »

Laura Novellasdemunt

Ensuite, les chercheurs prévoient d’étudier si la suppression du gène codant pour la protéine USP7 empêchera complètement le cancer colorectal chez la souris.

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