Progéria : symptômes, causes et traitement

La progéria, ou syndrome de Hutchinson-Gilford, est une maladie génétique ultra-rare qui accélère le vieillissement à partir de la première ou de la deuxième année. Dans environ 90 % des cas, une mutation ponctuelle du gène LMNA produit une protéine anormale, la progérine, qui fragilise le noyau des cellules.

Sans traitement ciblé, le décès survient en moyenne à 14,5 ans, le plus souvent d’une complication cardiaque. Le lonafarnib (Zokinvy) a été autorisé aux États-Unis en novembre 2020, puis dans l’Union européenne en juillet 2022. La mise à jour GeneReviews de mars 2025 estime l’espérance de vie moyenne sous ce médicament autour de 18,7 ans. Ce n’est pas une guérison. C’est un allongement mesuré, obtenu surtout en ralentissant l’atteinte des artères.

L’affection touche environ un nouveau-né sur 4 millions. Un test génétique LMNA confirme le diagnostic, et un suivi du cœur tous les 6 à 12 mois oriente les soins. Les doses, les associations de médicaments et le calendrier des examens sont décidés par le médecin qui suit l’enfant, selon la pratique française.

Qu’est-ce que la progéria ?

C’est une maladie génétique de l’enfance, appelée aussi HGPS, dans laquelle des traits de vieillissement apparaissent très tôt, alors que le nouveau-né a souvent l’air en bonne santé. Le nom vient du grec « geras », la vieillesse. Jonathan Hutchinson l’a décrite en 1886, Hastings Gilford un peu plus tard. On la range parmi les laminopathies, parce que le défaut touche la lamine A, une protéine de l’enveloppe du noyau cellulaire.

Le tableau n’est pas un vieillissement « en accéléré » de tous les organes. Le développement intellectuel et les acquisitions motrices (s’asseoir, se tenir debout, marcher) restent dans les normes, soulignent les pages de la Mayo Clinic (2023). Le risque de cancer n’augmente pas comme dans le grand âge. Le foie, les reins et le tube digestif fonctionnent en général normalement, d’après GeneReviews. Ce qui menace la vie, c’est surtout l’athérosclérose précoce des artères du cœur et du cerveau.

La rareté est extrême. L’incidence à la naissance est d’environ un cas sur 4 millions, sans différence nette selon le sexe ou l’origine, d’après GeneReviews (mars 2025). La prévalence parmi les vivants est d’environ un cas sur 20 millions, soit de l’ordre de 400 personnes dans le monde, un ordre de grandeur que reprend aussi la Cleveland Clinic. Le registre cité par NORD en 2021 n’en avait identifié que 131 en décembre 2020. Estimation mondiale et cas recensés ne se superposent pas.

Le mot « progéria » désigne parfois, dans le langage courant, d’autres maladies de vieillissement précoce. Le HGPS classique est une entité précise, liée à la production de progérine. Les laminopathies progéroïdes « déficientes en maturation » et les syndromes de Werner ou de Wiedemann-Rautenstrauch sont des maladies distinctes, avec d’autres gènes, d’autres âges de début et d’autres traitements.

Mutation du gène LMNA et formation de la progérine

La cause est une variante pathogène hétérozygote de LMNA qui aboutit à la progérine, et non la lamine A normale. Environ 90 % des enfants atteints ont la variante classique c.1824C>T (p.Gly608Gly) dans l’exon 11. Les 10 % restants portent une autre variante de l’exon 11 ou de l’intron 11 qui, elle aussi, produit de la progérine. GeneReviews (2025) réserve le nom de HGPS à ces génotypes « producteurs de progérine ».

Le mécanisme est un épissage anormal. Un site cryptique dans l’exon 11 est trop utilisé. Il en résulte une délétion de 150 paires de bases dans l’ARN messager et de 50 acides aminés dans la prélamine A. La protéine tronquée, la progérine, garde un groupement farnésyl que la cellule n’arrive plus à retirer. Elle s’accumule à la membrane interne du noyau, déforme l’enveloppe et rend la cellule plus fragile, surtout dans les tissus soumis à des contraintes mécaniques (vaisseaux, os, peau).

La lamine A n’est pas un autre nom de la progérine. La première est la protéine de structure habituelle. La seconde est la forme toxique du mauvais épissage. Une petite quantité circule aussi chez les personnes sans HGPS. Dans Circulation (2023), Gordon et ses collègues ont mesuré environ 351 pg/mL chez 69 témoins, contre environ 33 261 pg/mL chez 74 enfants non traités, soit une multiplication par 95.

Sous lonafarnib, le taux baissait de 35 % à 62 % dès les premiers mois, jusqu’à 10 ans. Une baisse de 15 000 pg/mL s’associait à une réduction d’environ 63,9 % du risque de décès. Pravastatine et zolédronate n’amplifiaient pas cet effet. Ce dosage reste un outil de recherche, pas un examen de consultation.

La maladie se transmet-elle dans les familles ?

Presque jamais au sens habituel d’une maladie « qui court dans la famille ». GeneReviews indique que 98 % des cas résultent d’une variante de novo, apparue chez l’enfant, le plus souvent dans le spermatozoïde avant la conception. Un seul exemplaire du gène modifié suffit (transmission autosomique dominante). Les parents n’ont pas la maladie. Dans la grande majorité des familles, les frères et sœurs non plus.

Le risque n’est pourtant pas nul. Environ 2 % des cas s’expliquent par une mosaïque germinale chez un parent indemne, une fraction de cellules de la lignée reproductrice qui porte la variante. NORD (2021) et la Cleveland Clinic estiment alors le risque d’un autre enfant atteint autour de 2 à 3 %, bien au-dessus du 1 sur 4 millions de la population générale, mais encore faible en valeur absolue. Un conseil génétique permet de discuter, une fois la variante identifiée, d’un diagnostic prénatal ou d’un diagnostic préimplantatoire.

NORD donne, pour un couple sans enfant atteint, une fourchette de 1 sur 4 à 8 millions. GeneReviews retient 1 sur 4 millions à la naissance. Les deux chiffres disent la même rareté. Ils ne se moyennent pas. Le généticien s’appuiera sur le laboratoire et la pratique française.

Aucun facteur d’environnement n’est établi. L’âge paternel a été évoqué comme piste, écrit la Mayo Clinic, sans preuve solide. On ne prévient pas le HGPS. Après un premier cas, on informe la famille sans promettre ni l’absence totale de récidive, ni une fatalité pour chaque grossesse suivante.

Quels signes apparaissent chez l’enfant ?

Les premiers signes se voient en général dans les deux premières années, souvent après une période où le nourrisson paraissait bien portant. NORD situe le retard de croissance profond entre 9 et 24 mois. La Mayo Clinic insiste sur le ralentissement de la courbe pendant la première année. Une cassure pondérale, une taille sous le 3e centile et un poids trop bas pour la taille sont des alertes fréquentes, alors que l’appétit n’est pas forcément aboli.

Le visage prend peu à peu un aspect reconnaissable. La tête paraît grande par rapport au visage. Le nez est étroit, parfois un peu crochu. Les lèvres sont minces, la bouche petite, le menton fuyant (rétrognathie, micrognathie). Les yeux sont proéminents. Les paupières peuvent ne pas se fermer complètement, surtout la nuit (lagophtalmie), ce qui assèche la cornée. Les veines du cuir chevelu se voient facilement. La voix est souvent aiguë, à cause d’un larynx étroit et rigide.

La peau et les phanères changent tôt.

• Une alopécie commence dès la première année et devient souvent totale, avec perte des sourcils et parfois des cils.
• La peau est mince, tachetée, tendue, parfois sclérodermiforme sur l’abdomen et le haut des cuisses, avec de petites poches ou un aspect piqueté.
• Les ongles se déforment. Le tissu graisseux sous-cutané fond (lipodystrophie), ce qui rend les pieds douloureux au contact du sol.

Le squelette et les articulations suivent. Une coxa valga apparaît souvent avant 3 ans, avec une station « à cheval » et une marche dandinante. Les hanches peuvent se luxer. Les contractures articulaires progressent. Le thorax se rétrécit, les clavicules sont courtes. Les dents de lait sortent tard, restent trop longtemps, et les dents définitives poussent en désordre dans une mâchoire trop petite. Une surdité de transmission, surtout sur les graves, est fréquente à tout âge.

Ce qui n’appartient pas au tableau habituel compte autant que ce qui y figure. L’intelligence n’est pas atteinte. Les fractures ne sont pas plus fréquentes que chez les autres enfants, d’après GeneReviews. Le cholestérol et les triglycérides restent souvent dans les normes, alors même que les artères s’épaississent. Une résistance à l’insuline concerne environ la moitié des enfants, sans diabète franc dans la plupart des cas. La puberté ne se complète pas. Chez les filles, les règles sont inconstantes.

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

Le diagnostic repose sur le tableau clinique plus un test génétique qui montre une variante LMNA productrice de progérine. L’examen seul peut fortement l’évoquer (échec de croissance, alopécie, lipodystrophie, peau anormale, clavicules courtes, développement intellectuel normal, le tout dans les deux premières années). GeneReviews demande tout de même la biologie moléculaire, parce que des laminopathies voisines miment le visage et la peau sans produire de progérine, et parce que le lonafarnib n’est indiqué que si le génotype entre dans les critères.

Il suffit d’une prise de sang. On commence souvent par séquencer l’exon 11 et le début de l’intron 11, là où se trouve c.1824C>T. Si rien n’est trouvé, on enchaîne sur tout LMNA, puis, si besoin, sur ZMPSTE24. Un panel de maladies progéroïdes évite de multiplier les prélèvements quand le tableau est moins typique. Les grandes délétions de LMNA n’ont pas été rapportées dans le HGPS à ce jour.

Le pédiatre mesure la taille, le poids, la tension avec un brassard adapté, et fait souvent un électrocardiogramme et une échographie d’emblée. Audiométrie, ophtalmologie et clichés dentaires complètent le bilan. L’IRM et l’ARM de la tête et du cou cherchent des lésions vasculaires, y compris des infarctus silencieux. En France, le circuit passe par le médecin et un laboratoire de génétique de référence.

Le génotypage permet de commencer plus tôt le suivi cardiaque et, si le médicament est retenu, le lonafarnib, souligne la Mayo Clinic. L’Agence européenne des médicaments note que le bénéfice de survie paraît plus net lorsque le traitement démarre avant 10 ans. Cela plaide contre un report une fois le diagnostic posé, sans transformer le calendrier en course.

Lonafarnib, premier médicament ciblé

Le lonafarnib est le premier médicament autorisé spécifiquement pour le HGPS. C’est un inhibiteur de la farnésyltransférase. En empêchant l’accrochage du groupement farnésyl sur la progérine, il réduit son accumulation. Il ne corrige pas le gène. Il n’efface pas les traits déjà installés. Les essais et les analyses réglementaires montrent un allongement de la survie et des améliorations de la souplesse artérielle, de la rigidité osseuse et de l’audition sur les graves.

L’autorisation américaine date du 20 novembre 2020. Suzuki et ses collègues, dans Genetics in Medicine (2023), ont résumé l’analyse de la FDA. Soixante-deux patients traités dans deux essais ouverts ont été comparés à une cohorte historique appariée. À 3 ans, le gain moyen de survie n’était que d’environ 3 mois. Au suivi maximal de 11 ans, il atteignait 2,5 ans (intervalle de confiance de 10 mois à 4,1 ans). La probabilité de survie à 5 ans était de 79 % sous traitement contre 57 % sans, et à 10 ans de 44 % contre 17 %.

L’EMA, qui a autorisé Zokinvy le 18 juillet 2022, cite un gain moyen d’environ 4,3 ans à 11 ans, tout en précisant que les données limitées pourraient n’indiquer que 2,6 ans. GeneReviews (2025) retient un allongement d’environ 4,2 ans, soit près de 30 %, et une moyenne de vie d’environ 18,7 ans sous lonafarnib. Les chiffres ne se moyennent pas. Ils parlent tous d’un bénéfice de survie, d’amplitude encore discutée.

La notice DailyMed (2 juillet 2025) fixe le cadre américain. Le médicament est indiqué à partir de 12 mois, pour une surface corporelle d’au moins 0,39 m², afin de réduire le risque de décès dans le HGPS et de traiter certaines laminopathies progéroïdes déficientes en maturation (mutation LMNA hétérozygote avec protéines de type progérine, ou mutations ZMPSTE24 homozygotes ou hétérozygotes composites). Il n’est pas indiqué dans les autres syndromes progéroïdes.

La dose de départ est de 115 mg/m² deux fois par jour, au petit-déjeuner et au dîner. Après 4 mois, on passe à 150 mg/m² deux fois par jour, en arrondissant au palier de 25 mg. On avale les gélules entières, ou l’on mélange leur contenu à une préparation orale, à du jus d’orange ou à de la compote, à prendre dans les 10 minutes. Pamplemousse et orange de Séville sont à éviter. Le médecin ou le pharmacien français appliquera l’autorisation et la posologie locales.

Les effets indésirables digestifs dominent. Sur 63 patients des essais, la notice DailyMed rapporte surtout les faits suivants.

• Des vomissements sont survenus chez 90 % des patients, et une diarrhée chez 81 % d’entre eux.
• Une perte d’appétit, des nausées, des douleurs abdominales et une fatigue ont concerné au moins un patient sur quatre.
• La plupart des troubles digestifs sont plus marqués les premiers mois, puis s’atténuent sous traitement poursuivi.
• Quatre patients ont arrêté le médicament, surtout à cause de nausées ou de vomissements persistants.

La notice décrit aussi un allongement de l’intervalle QTc, un risque rénal vu chez l’animal, une toxicité rétinienne chez le singe, et une atteinte de la fertilité chez l’animal. Les contre-indications comprennent les inhibiteurs puissants du CYP3A, les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, le midazolam, la lovastatine, la simvastatine et l’atorvastatine. Toute association se discute avec le prescripteur.

Une cohorte JAMA de 2018 (Gordon et al.) avait déjà associé le lonafarnib en monothérapie à une mortalité plus basse après 2,2 ans de suivi médian (rapport des risques 0,23 pour 63 paires). C’était une étude observationnelle. Elle a pesé dans le dossier d’autorisation. Elle ne promet pas un résultat individuel.

Soins de soutien au quotidien

Aucun comprimé ne remplace l’accompagnement au jour le jour. GeneReviews et la Mayo Clinic décrivent un même socle. Les repas petits et fréquents visent à apporter assez de calories, parfois avec l’aide d’un diététicien. Les médicaments se dosent sur le poids ou la surface corporelle, pas sur l’âge civil. Un enfant de 10 ans peut avoir la taille d’un enfant de 3 ans, rappelle NORD. Les adaptations à l’école relèvent du projet d’accueil.

La peau mince et le crâne dégarni brûlent vite. La Mayo Clinic recommande un écran solaire large spectre d’indice au moins 30, renouvelé toutes les deux heures, et un chapeau. Les semelles amorties soulagent les pieds trop peu capitonnés. Kinésithérapie et ergothérapie entretiennent les amplitudes et les gestes du quotidien. GeneReviews déconseille trampolines et châteaux gonflables, à cause du risque de luxation de hanche, ainsi que la foule d’enfants beaucoup plus grands.

Le cœur et les vaisseaux demandent une hydratation soigneuse, surtout par forte chaleur, en avion ou pendant une gastro-entérite. La déshydratation augmente le risque neurologique. GeneReviews déconseille les suppléments de calcium, parce que des calcifications extra-squelettiques existent déjà chez environ 40 % des enfants et que l’effet sur les plaques artérielles n’est pas rassurant. Le calcium alimentaire, lui, reste souhaitable.

L’aspirine à faible dose (2 à 3 mg/kg par jour dans le document GeneReviews 2025) est parfois proposée, par analogie avec la prévention vasculaire de l’adulte. C’est une recommandation américaine, pas une norme française à copier telle quelle. Le pédiatre ou le cardiologue décidera, et pourra suspendre l’aspirine en période de varicelle ou de grippe, à cause du syndrome de Reye.

Les yeux secs se traitent par des larmes et, la nuit, par une pommade. Les dents demandent un dentiste pédiatrique habitué à l’encombrement. On n’extrait pas trop tôt une dent de lait si la définitive n’a pas encore descendu. L’anesthésie générale est à haut risque. Rétrognathie, larynx rigide et artères peu distensibles imposent une intubation prudente, souvent fibroscopique, dans un centre prévenu. L’enfant n’a pas un risque d’infection plus élevé qu’un autre. Les vaccins du calendrier restent indiqués, écrit la Mayo Clinic.

Cœur, accident vasculaire et signes d’alerte

Plus de 80 % des décès sont dus à une insuffisance cardiaque ou à un infarctus, le plus souvent entre 6 et 20 ans. L’athérosclérose commence tôt, parfois dès 5 ans dans les descriptions de NORD, sans que le bilan lipidique soit forcément anormal. La relaxation du muscle cardiaque se dégrade d’abord. Viennent ensuite l’hypertrophie, l’atteinte mitrale et aortique, une hypertension souvent labile, puis l’angor, l’essoufflement et l’insuffisance cardiaque. Un gradient aortique qui grimpe vite n’offre parfois qu’une courte fenêtre pour discuter, dans un centre très spécialisé, d’un remplacement valvulaire. Ces gestes restent à haut risque.

Le cerveau n’est pas épargné. GeneReviews, s’appuyant sur des observations de plus de sept ans (Silvera et al.), estime le risque d’infarctus cérébral autour de 32 % à 13,5 ans, dont 20 % d’événements silencieux. Des accidents ischémiques transitoires, des maux de tête, des convulsions ou un déficit brutal peuvent précéder ou accompagner une sténose carotidienne. Une IRM et une ARM de la tête et du cou font donc partie de la surveillance annuelle proposée par ce document américain. Le médecin français choisira l’imagerie selon le tableau et les recommandations locales.

Certains signes imposent un avis immédiat, sans attendre le prochain rendez-vous.

La trinitrine peut soulager un angor déjà connu, et le traitement habituel de l’insuffisance cardiaque s’applique une fois le diagnostic posé. Les statines n’ont d’intérêt que s’il existe une dyslipidémie, ce qui n’est pas le cas le plus fréquent. Un anticoagulant autre que l’aspirine se discute après un accident ischémique, un thrombus ou un infarctus. Rien de tout cela ne se commence à la maison.

Espérance de vie et rythme de surveillance

Sans lonafarnib, l’âge moyen au décès est de 14,5 ans (extrêmes 6 à 20 ans) dans GeneReviews 2025, qui s’appuie sur Gordon 2014 et 2018. La Mayo Clinic parle d’environ 15 ans, certains enfants mourant plus tôt, d’autres vivant jusqu’à une vingtaine d’années. JAMA 2018 donnait, dans la cohorte non traitée, une moyenne de 14,5 ans et une médiane de 14,6 ans. Ces chiffres décrivent l’histoire naturelle. Ils ne sont pas une date de fin inscrite sur le carnet de santé.

Sous lonafarnib, la moyenne se situe autour de 18,7 à 19 ans dans GeneReviews, avec les mêmes causes de décès, simplement plus tardives. L’analyse FDA de 2023 (2,5 ans de gain à 11 ans de suivi) et le commentaire de l’EMA (4,3 ans, éventuellement 2,6) rappellent que l’amplitude dépend du modèle, de la durée d’exposition et de l’âge au début du traitement.

Plus le médicament est pris longtemps, plus le bénéfice de survie semble s’accumuler dans le travail de Circulation (2023) sur la progérine plasmatique. Un enfant qui commence à 12 mois n’a pas le même horizon qu’un adolescent déjà très atteint. Personne ne peut garantir un nombre d’années.

Le rythme de surveillance proposé par GeneReviews (2025) est dense, et américain. Tension, électrocardiogramme, échographie cardiaque et Doppler carotidien tous les 6 à 12 mois. Une fois par an, bilan lipidique, évaluation neurologique, imagerie de la tête et du cou, dentiste, orthopédie, kinésithérapie, ophtalmologie et audiométrie. À chaque visite, on reprend la croissance, l’apport calorique, la peau et les besoins de la famille.

Les enfants peuvent avoir une carotide déjà très sténosée alors que l’électrocardiogramme reste encore rassurant. C’est pourquoi le Doppler a sa place même quand tout va bien. En France, le calendrier sera celui du centre de compétence ou du cardiologue pédiatre, pas la copie d’un tableau américain.

Les familles ont aussi besoin d’un soutien social, parfois d’une équipe de soins palliatifs pédiatriques, sans que cela signifie « on arrête tout ». L’école à l’âge intellectuel de l’enfant reste la règle. Un plan d’urgence (douleur thoracique, déficit neurologique) doit être connu de l’école, comme le rappelle la Cleveland Clinic.

Syndromes voisins et pistes de recherche

D’autres maladies font vieillir trop tôt, sans être un HGPS. Le syndrome de Werner, dit parfois progéria de l’adulte, commence à l’adolescence ou chez le jeune adulte, avec cataracte, diabète et cancers. Le syndrome de Wiedemann-Rautenstrauch, ou progéria néonatale, se voit dès la naissance et se transmet sur le mode récessif.

Des variants de LMNA qui ne produisent pas de progérine, ou des variants de ZMPSTE24, donnent des laminopathies progéroïdes au visage parfois proche. Le lonafarnib, d’après sa notice, n’a pas de mécanisme utile dans les formes à maturation conservée. Le test génétique n’est donc pas un luxe. Il évite de donner un médicament hors cible.

Parmi les pistes en cours, GeneReviews cite la poursuite du lonafarnib en extension d’essai (NCT02579044), une combinaison avec l’évérolimus dont les résultats n’étaient pas encore publiés en mars 2025, et un inhibiteur de la liaison progérine-lamine A (progerinin, NCT06775041). Une association lonafarnib, pravastatine et zolédronate avait augmenté la densité osseuse sans autre gain clair, tout en majorant les calcifications extra-squelettiques. Elle n’est pas recommandée. L’édition génomique et les approches ARN restent hors des soins courants.

Une petite quantité de progérine s’accumule aussi, avec l’âge, dans les coronaires des personnes sans HGPS, un lien discuté par NORD. Cela n’en fait pas une maladie du vieillissement banal. Pour une famille, l’utile reste le génotype exact, l’accès au lonafarnib, le rythme des échographies et les signes qui doivent faire composer le 15.

Conclusion

La progéria est une maladie moléculaire documentée, avec un test LMNA, un médicament autorisé aux États-Unis et dans l’Union européenne, et des chiffres de survie révisés depuis les premières publications sur les inhibiteurs de farnésyltransférase. L’enfant pense, apprend et joue. Ce qui raccourcit la vie, ce sont les artères, pas l’esprit.

Si une cassure de croissance, une alopécie précoce et un visage évocateur apparaissent avant 2 ans, le geste utile est un rendez-vous pédiatrique qui pourra déboucher sur un test génétique. Une fois le diagnostic posé, les questions concrètes à poser portent sur le génotype exact, l’accès au lonafarnib, le rythme des échographies et de l’imagerie cérébrale, et le plan d’urgence à laisser à l’école. Douleur thoracique, déficit neurologique brutal, déshydratation sous traitement digestif. Dans ces situations, le 15 ou le 112 restent le bon numéro.

Les chiffres d’espérance de vie sont des moyennes, pas un destin individuel. Ils servent à décider d’un suivi serré et, le cas échéant, d’un traitement ciblé. Ils ne remplacent pas le médecin qui connaît cet enfant-là.

Sources

1. Gordon LB, Brown WT, Collins FS : Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. GeneReviews, 13 mars 2025.
2. Progeria – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 2 mai 2023.
3. Progeria – Diagnosis and treatment. Mayo Clinic, 2 mai 2023.
4. Progeria (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome — HGPS): Symptoms & Causes. Cleveland Clinic, 7 décembre 2022.
5. Zokinvy | European Medicines Agency (EMA). European Medicines Agency, 18 juillet 2022.
6. ZOKINVY- lonafarnib capsule. DailyMed, 2 juillet 2025.
7. Suzuki M, Jeng LJB et al. : FDA approval summary for lonafarnib (Zokinvy) for the treatment of Hutchinson-Gilford progeria syndrome and processing-deficient progeroid laminopathies. Genetics in Medicine, février 2023.
8. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome – Symptoms, Causes, Treatment. National Organization for Rare Disorders, 4 janvier 2021.
9. Gordon LB, Shappell H et al. : Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. JAMA, 24 avril 2018.
10. Gordon LB, Norris W et al. : Plasma Progerin in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: Immunoassay Development and Clinical Evaluation. Circulation, 6 juin 2023.