Antidépresseurs et prise de poids : quels risques

La plupart des antidépresseurs peuvent faire prendre du poids, mais l’ampleur dépend de la molécule, de la durée et de la personne. La mirtazapine, l’amitriptyline et, parmi les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), la paroxétine et l’escitalopram ressortent plus souvent ; le bupropion et, dans les essais courts, l’agomélatine et la fluoxétine pèsent moins sur la balance.

Le piège est de coller les kilos des premiers mois aux résultats des essais de huit semaines. Une méta-analyse en réseau du Lancet (151 essais, 58 534 personnes) a trouvé, vis-à-vis du placebo, une perte avec plusieurs ISRS et une prise avec la mirtazapine ou l’amitriptyline, avec près de 4 kg d’écart entre l’agomélatine et la maprotiline. En vie réelle, 183 118 primo-prescriptions n’ont montré, à 6 mois, que 0,3 à 0,4 kg de plus sous escitalopram, paroxétine ou duloxétine qu’avec la sertraline. Une cohorte britannique a vu le risque d’une hausse de 5 % rester accru pendant au moins six ans, avec un pic en deuxième et troisième années. Ces chiffres aident à choisir une molécule et à décider, avec le médecin, d’un changement plutôt que d’un arrêt brutal.

Pourquoi l’appétit et le poids changent

Le médicament n’est pas le seul levier, et il n’agit pas partout de la même façon. La Mayo Clinic rappelle qu’une prise de poids est possible avec presque tous les antidépresseurs, tout en soulignant que l’appétit qui revient, l’activité qui reste basse et le vieillissement suffisent souvent à faire bouger la balance. Distinguer ces causes évite d’accuser trop tôt une molécule utile, ou de passer à côté d’un effet indésirable réel.

Le mécanisme le plus solide, côté pharmacologie, tient aux récepteurs de l’histamine H1. Une réanalyse de 2016 a montré que l’affinité H1 prédisait le mieux la prise de poids, mieux que les récepteurs 5-HT2C, muscariniques M3 ou α1-adrénergiques une fois H1 pris en compte. Bloquer H1 réduit la satiété et pousse souvent vers les aliments sucrés ou riches en glucides. Les tricycliques et la mirtazapine, fortement antihistaminiques, se retrouvent donc en tête des classements, alors que des ISRS plus sélectifs sur ce récepteur bougent moins le poids au début.

D’autres voies s’ajoutent. L’antagonisme 5-HT2C peut augmenter la prise alimentaire. La sérotonine extra-cellulaire calme parfois l’appétit les premières semaines, ce qui explique les pertes modestes vues avec la fluoxétine ou la sertraline en début de traitement. La somnolence, fréquente avec la mirtazapine (54 % contre 18 % sous placebo dans les essais américains de six semaines), réduit la dépense énergétique. L’American Journal of Psychiatry souligne qu’aucun test génétique n’a encore d’utilité clinique pour prédire qui va grossir.

La dépression elle-même brouille le tableau. Certaines personnes maigrissent faute d’appétit ; d’autres grignotent et s’isolent. Quand l’humeur se lève, manger à nouveau peut faire remonter le poids vers le niveau d’avant la maladie. Ce n’est pas la preuve que le traitement échoue. Une faim nouvelle et des kilos qui s’enchaînent alors que l’humeur s’est déjà améliorée orientent davantage vers un effet de la molécule.

Huit semaines d’essai et six mois de vie réelle

Les essais randomisés de phase aiguë et le suivi en cabinet racontent deux histoires. Les coller l’une sur l’autre fausse le conseil. Chez Pillinger et coll., la durée médiane n’était que de 8 semaines. Vis-à-vis du placebo, mirtazapine et amitriptyline faisaient déjà gagner du poids, tandis que fluoxétine, sertraline, bupropion et agomélatine en faisaient perdre (détail dans le tableau). La paroxétine, la duloxétine et la venlafaxine ont pourtant augmenté le cholestérol total alors que le poids baissait sur ces semaines courtes ; la duloxétine a aussi fait monter le glucose. L’amélioration des symptômes dépressifs n’était pas corrélée à ces dérèglements. Un ISRS qui n’a pas fait grossir à deux mois peut donc déjà modifier le bilan lipidique. Des kilos en plus n’annoncent ni l’échec ni le succès du traitement de l’humeur.

À six mois, le classement bouge. Petimar et coll. ont comparé, dans huit systèmes de santé américains, huit antidépresseurs de premier recours à la sertraline. Escitalopram, paroxétine et duloxétine faisaient 0,3 à 0,4 kg de plus et élevaient de 10 à 15 % le risque de gagner 5 % du poids initial ; le bupropion faisait 0,22 kg de moins et réduisait ce risque de 15 %. L’observance à six mois n’allait que de 28 % (duloxétine) à 41 % (bupropion), ce qui rend les courbes à un et deux ans plus fragiles.

Sur dix ans de médecine générale britannique, Gafoor, Booth et Gulliford ont mesuré l’incidence d’un gain d’au moins 5 % du poids. Elle était de 11,2 pour 100 personnes-années sous antidépresseur contre 8,1 sans, soit un rapport de taux ajusté de 1,21. Le surrisque restait visible au moins six ans, maximal la deuxième (1,46) et la troisième année (1,48). La deuxième année, il fallait traiter 27 personnes pendant un an pour observer un épisode supplémentaire de +5 %. Le passage au surpoids ou à l’obésité, depuis un poids normal ou un surpoids, avait un rapport de taux de 1,29. Pour un adulte de 70 kg, 5 % représentent environ 3,5 kg, un seuil plus parlant qu’un écart de 300 g entre deux ISRS.

Mirtazapine, tricycliques et IMAO

La mirtazapine est l’exemple le plus chiffré d’un antidépresseur qui ouvre l’appétit. Sur l’étiquette américaine (notice Remeron révisée en novembre 2021), l’appétit a augmenté chez 17 % des patients contre 2 % sous placebo. Un gain d’au moins 7 % du poids a concerné 7,5 % des personnes sous mirtazapine, contre 0 % sous placebo. Dans le pool des études de précommercialisation, 8 % ont arrêté à cause des kilos. Chez l’enfant et l’adolescent, un essai de 8 semaines a vu un gain ≥7 % chez 49 % des traités contre 5,7 % sous placebo. La FDA n’a pas établi l’efficacité dans cette tranche d’âge.

Dans la cohorte britannique, la mirtazapine avait le rapport de taux ajusté le plus haut pour un gain ≥5 % (1,50). McIntyre et coll. la classent, avec l’amitriptyline, la paroxétine, la phénelzine, la fluvoxamine, la clomipramine, la nortriptyline et le citalopram, parmi les molécules à haut risque. Ce n’est pas une raison d’écarter d’emblée un comprimé qui fait dormir et qui aide parfois plus vite que certains ISRS. C’est une raison d’en parler avant l’ordonnance, surtout en cas de diabète, d’obésité ou de maladie cardiovasculaire.

Les tricycliques (amitriptyline, nortriptyline, imipramine, doxépine, clomipramine) pèsent par le même profil antihistaminique et anticholinergique. L’amitriptyline gagnait 1,60 kg en 8 semaines chez Pillinger. Le NHS les réserve souvent à d’autres situations que la dépression de première intention, en partie à cause de la toxicité en surdose et de la somnolence. En France, le médecin traitant et le pharmacien indiquent si une de ces molécules reste pertinente, par exemple pour une douleur neuropathique associée. Les IMAO, rarement prescrits aujourd’hui, ne se comportent pas d’un seul bloc. La Mayo Clinic cite la phénelzine parmi ceux plus souvent liés à une prise de poids ; McIntyre range la tranylcypromine et la sélégiline du côté faible risque. On ne les choisit pas soi-même « pour le poids ».

ISRS et IRSN, molécule par molécule

Les ISRS restent, au Royaume-Uni, le premier recours médicamenteux parce que les effets indésirables se gèrent en général mieux et que le surdosage est moins dangereux que celui des tricycliques, indique le NHS. Cela ne les rend pas neutres pour le poids. À l’intérieur de la classe, la paroxétine et l’escitalopram sortent plus souvent du lot à six mois, alors que la fluoxétine et la sertraline restent proches. Le citalopram n’a ajouté que 0,12 kg par rapport à la sertraline chez Petimar, alors que McIntyre le range encore parmi les hauts risques. Les sources ne disent pas la même chose, et la donnée de 2024, plus large et plus récente sur le premier recours, pèse davantage pour un choix de départ.

La sertraline a servi de référence parce qu’elle était la plus prescrite dans la base américaine. La Cleveland Clinic, en relisant cette étude, situe le gain moyen sous sertraline autour de 3,2 livres (environ 1,45 kg) sur 24 mois, un ordre de grandeur voisin pour la fluoxétine. Les moyennes cachent des personnes qui gagnent nettement plus, et d’autres dont le poids ne bouge pas. Un écart de 300 à 400 g entre deux ISRS peut donc compter pour l’adhésion, sans décrire le cas individuel.

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ne protègent pas du kilo. La duloxétine faisait +0,34 kg à six mois vis-à-vis de la sertraline, avec 10 à 15 % de risque en plus de franchir +5 %. La venlafaxine se situait entre les deux (+0,17 kg). Dans les essais courts, les deux faisaient pourtant perdre un peu de poids, tout en haussant le cholestérol. Présenter la duloxétine comme une molécule « qui fait maigrir » ne correspond plus aux comparaisons les plus récentes. Un bilan lipidique et, si le terrain s’y prête, un suivi du glucose ont plus de sens qu’une promesse sur la balance. L’escitalopram, lui, n’avait pas d’effet net dans les essais de huit semaines, puis +0,41 kg à six mois. Si le poids compte pour l’adhésion dès les premiers mois, ce n’est pas la molécule la plus rassurante de la classe.

Molécules associées à une moindre prise de poids

Aucune molécule n’est un produit minceur. Certaines, toutefois, s’éloignent moins de la ligne de départ. Le bupropion est le plus constant dans ce groupe, avec −0,79 kg versus placebo à 8 semaines, −0,22 kg versus sertraline à 6 mois, et 15 % de risque en moins de franchir le seuil des 5 %. La fluoxétine se comporte de façon voisine en phase aiguë et reste proche de la sertraline à six mois. L’agomélatine a perdu 2,44 kg versus placebo chez Pillinger, le plus grand écart favorable de ce réseau, mais sur des essais courts.

Du côté faible risque ou neutre, la revue de McIntyre range aussi la vortioxétine, le moclobémide et l’eskétamine. Plusieurs de ces spécialités n’ont pas la même place, ni parfois la même autorisation, d’un pays à l’autre. Le bupropion est un antidépresseur de premier recours dans la cohorte américaine ; en France, la molécule disponible et l’indication relèvent du médecin et du pharmacien, pas d’un classement transatlantique.

Choisir d’emblée une molécule à faible impact a un coût d’opportunité si une autre convient mieux à l’insomnie, à l’anxiété, à une douleur ou à un antécédent de réponse. Les profils physiologiques diffèrent assez pour que les recommandations en tiennent compte, mais le choix reste individuel. Le poids est un critère parmi d’autres, à mettre sur la table avant la première boîte, comme le demande le NICE pour les effets que la personne souhaite particulièrement éviter.

Dépression, appétit retrouvé et kilos

Une partie des kilos n’est pas un effet indésirable au sens étroit. Quand l’appétit s’était tari, reprendre des repas normaux fait remonter le poids. La Cleveland Clinic décrit ce mouvement comme un possible signe que le traitement agit, surtout si la personne était maigre au départ. La Mayo Clinic ajoute le manque d’activité lié à la dépression et le fait, plus banal, que les adultes prennent souvent du poids avec l’âge, médicaments ou non. Dans les essais, le groupe placebo gagne parfois un peu. La revue de McIntyre y voit une récupération de poids, pas un effet magique du comprimé inactif.

Ce cadre change la question à poser. S’agit-il d’un retour au poids d’avant la dépression, ou d’un dépassement clair de ce palier une fois l’humeur plus stable ? Un carnet, même hebdomadaire, aide plus qu’une unique pesée de pharmacie. Franchir 5 % du poids de départ, le seuil de Gafoor et de Petimar, est un signal utile à apporter en consultation. Pour 80 kg, cela fait 4 kg ; pour 60 kg, 3 kg.

Le lien avec l’efficacité n’est pas mécanique. Pillinger n’a pas trouvé de corrélation entre la baisse des symptômes et les troubles métaboliques. Grossir n’est donc pas la preuve que le traitement agit. L’idée selon laquelle une prise de poids signale un antidépresseur inefficace ne tient pas. Elle peut même nuire, si elle pousse à arrêter un traitement qui a enfin allégé l’humeur. Le rapport de taux de 1,29 pour basculer vers le surpoids ou l’obésité, observé en soins primaires britanniques, concerne aussi le diabète et le cœur à plus long terme. D’où l’intérêt de surveiller taille, poids et, selon le terrain, la glycémie.

Que faire si le poids augmente

La première règle, répétée par le NHS, la Mayo Clinic et la Cleveland Clinic, est de ne pas interrompre le traitement tout seul. Beaucoup d’effets indésirables s’atténuent en deux semaines, mais la prise de poids, elle, peut s’installer et durer. Signaler une hausse rapide, une faim nouvelle ou un franchissement d’environ 5 % du poids donne au prescripteur de quoi agir.

• Il peut garder la molécule et travailler l’alimentation et l’activité, si l’humeur va mieux.
• Il peut ajuster la dose ou proposer une autre molécule, toujours avec un plan de relais.
• Il peut, dans certains cas, discuter d’un médicament associé, jamais en automédication.

L’alimentation et le mouvement restent le socle, avec les mêmes leviers que sans antidépresseur. Assiette plus riche en légumes et en protéines, moins de boissons sucrées, activité que l’on peut tenir. Chez des personnes suivies en psychiatrie, les programmes de modification du mode de vie ont fait perdre environ 2,5 à 3,5 kg en 6 à 18 mois, un ordre de grandeur voisin de celui de la population générale, d’après McIntyre et coll. Ce n’est souvent pas assez pour annuler une forte prise sous mirtazapine, mais cela peut absorber l’écart de 300 à 400 g vu entre ISRS. Un diététicien, une fois l’humeur un peu plus stable, aide à éviter les régimes restrictifs qui rebondissent.

Le NICE (recommandation NG222) demande d’aborder, dès la prescription, les effets que la personne veut particulièrement éviter, et cite nommément la prise de poids, la sédation et les effets sur la sexualité. La première revue a lieu en général dans les deux semaines, ou à une semaine entre 18 et 25 ans ou s’il existe un risque suicidaire. Le traitement se poursuit souvent au moins six mois après la disparition des symptômes. C’est le bon moment pour poser le carnet de poids sur la table.

Des médicaments contre la prise de poids liée aux psychotropes ont été étudiés surtout pour d’autres classes, notamment les antipsychotiques. La metformine est l’antidote le plus documenté ; les agonistes du GLP-1 apparaissent plus tard, surtout s’il existe déjà un diabète de type 2. Rien de tout cela ne se décide seul, ni avec un complément vendu pour maigrir. Le NHS déconseille le millepertuis avec les antidépresseurs, et MedlinePlus signale aussi le tryptophane parmi les associations à éviter avec la mirtazapine.

Changer de molécule sans tout arrêter

Changer d’antidépresseur pour une molécule à moindre impact sur le poids est une stratégie reconnue lorsque la prise est déjà là. McIntyre et coll. la placent parmi les premières options, avec l’idée qu’on continue en général à traiter l’humeur, sans garantie individuelle. La Mayo Clinic évoque aussi une adaptation de dose ou l’ajout d’un autre médicament, toujours en pesant les inconvénients. Le bon interlocuteur est le prescripteur, pas un arrêt improvisé entre deux boîtes.

L’arrêt brutal expose à un syndrome de sevrage. Le NHS décrit maux de tête, nausées, sueurs, palpitations, vertiges, troubles du sommeil, humeur basse, irritabilité, et des sensations de décharge électrique dans la tête. Ces signes commencent souvent en quelques jours et durent quelques semaines, parfois plus longtemps après un traitement long ou une dose élevée. Ils peuvent ressembler à une rechute. Le NICE demande un plan de réduction progressive, en général sur plusieurs semaines ou mois. MedlinePlus le répète pour la mirtazapine, dont on diminue d’ordinaire la dose peu à peu.

Le relais d’une molécule à une autre n’est pas un schéma unique. Selon les familles (ISRS vers ISRS, ISRS vers mirtazapine, fluoxétine à demi-vie longue, IMAO), on croise les doses, on arrête puis on démarre, ou l’on observe un temps de lavage. Ces règles de sécurité, dont le risque de syndrome sérotoninergique, appartiennent au médecin et au pharmacien.

• On ne superpose pas deux médicaments sérotoninergiques sans consigne écrite du prescripteur.
• On ne démarre pas un IMAO au lendemain d’un ISRS, un temps de lavage est souvent nécessaire.
• On signale sans délai une fièvre, des sueurs, une confusion, une rigidité musculaire ou une diarrhée abondante.

Le calendrier d’efficacité reste le même après un changement. Le NHS indique un début d’effet en 1 à 2 semaines et un effet plus complet jusqu’à 8 semaines. Juger le nouveau comprimé sur le seul poids de la première quinzaine n’a donc pas de sens. On surveille l’humeur, le sommeil, les idées noires et, en parallèle, la balance.

Quand le poids sous antidépresseur doit faire consulter

Une hausse progressive de quelques centaines de grammes sur plusieurs mois, alors que l’humeur s’améliore, se discute au prochain rendez-vous prévu. Une hausse rapide, un franchissement d’environ 5 % du poids, une faim qui déborde, ou un diabète qui se dérègle, justifient d’avancer ce rendez-vous. La Cleveland Clinic cite comme exemple une prise de plus de 5 livres (environ 2,3 kg) en une semaine. Ce n’est plus un peu d’appétit retrouvé. Le prescripteur peut alors chercher une autre cause (rétention, thyroïde, autre médicament) et revoir la molécule.

Les idées suicidaires ou l’envie de se faire du mal, surtout en début de traitement ou après une hausse de dose, se traitent en urgence. Le NHS les juge peu fréquentes, plus à surveiller avant 25 ans et chez les personnes déjà concernées. MedlinePlus le reprend pour la mirtazapine, avec aussi l’agitation, les attaques de panique ou un comportement inhabituellement expansif. Parlez-en le jour même au médecin ; si vous ne pouvez plus vous protéger, appelez le 15 ou le 112.

Le syndrome sérotoninergique est rare mais grave. MedlinePlus liste fièvre, sueurs, confusion, rythme cardiaque rapide, rigidité musculaire, agitation, hallucinations, nausées ou diarrhée. Le risque monte si l’on combine deux médicaments sérotoninergiques, un IMAO ou du millepertuis. C’est un motif d’appel au 15 ou au 112, pas d’attente jusqu’au lundi.

La mirtazapine a d’autres alertes propres, indépendantes du poids. Fièvre et mal de gorge (agranulocytose possible), douleur oculaire avec halo coloré, éruption avec gonflement des ganglions figurent sur la notice et sur MedlinePlus. Ils interdisent de relativiser tous les effets indésirables du comprimé comme un tout flou.

Questions fréquentes

Tous les antidépresseurs font-ils grossir ?

Non. Presque tous peuvent le faire, selon la Mayo Clinic, mais l’ampleur varie beaucoup. La mirtazapine, l’amitriptyline et, à six mois, l’escitalopram, la paroxétine et la duloxétine ressortent davantage ; le bupropion et, en phase courte, la fluoxétine et l’agomélatine pèsent moins. Une même molécule laisse certains poids stables et en fait grimper d’autres.

Combien de kilos peut-on prendre ?

Les moyennes sont modestes. On parle de 0,3 à 0,4 kg de plus à six mois pour quelques ISRS par rapport à la sertraline, d’environ 1,45 kg en deux ans sous sertraline d’après la Cleveland Clinic, de 0,87 kg en huit semaines sous mirtazapine versus placebo. Le seuil de 5 % du poids (3,5 kg pour 70 kg) est plus utile au quotidien. Sous mirtazapine, 7,5 % des patients des essais américains ont gagné au moins 7 % de leur poids, contre 0 % sous placebo.

La prise de poids veut-elle dire que le traitement échoue ?

Non. Retrouver l’appétit peut accompagner une humeur moins basse, et Pillinger n’a pas lié l’amélioration dépressive aux dérèglements métaboliques. Une prise qui continue une fois l’état psychique assoupli, avec une faim inhabituelle, oriente davantage vers un effet de la molécule. On en parle au prescripteur plutôt que d’interpréter la balance comme un verdict.

Peut-on changer d’antidépresseur pour cette raison ?

Oui, c’est une option classique, à condition de le faire avec un plan de relais. La Mayo Clinic et McIntyre citent le changement vers une molécule qui pèse moins sur la balance, parfois un ajustement de dose. L’observance à six mois est déjà basse (28 à 41 % chez Petimar). Subir des kilos non discutés est une cause fréquente d’arrêt, donc autant les nommer tôt.

Le sport et l’assiette suffisent-ils ?

Ils aident, du même ordre de grandeur que dans la population générale (environ 2,5 à 3,5 kg sur 6 à 18 mois dans des groupes psychiatriques). Pour un petit écart entre deux ISRS, cela peut suffire. Pour une mirtazapine qui ouvre franchement l’appétit, ils sont utiles mais rarement assez seuls. Ils ne remplacent pas un rendez-vous si le poids dérape.

Faut-il viser le bupropion pour éviter les kilos ?

Pas automatiquement. C’est la molécule de premier recours la plus économe en poids dans la cohorte américaine de Petimar, mais l’indication et la disponibilité varient selon les pays. En France, le médecin et le pharmacien disent si elle entre dans les options, et pour quelle maladie. Le bon choix reste celui que l’on pourra prendre assez longtemps pour traiter l’humeur.

Conclusion

Les antidépresseurs ne forment pas une famille unique sur la balance. À huit semaines, mirtazapine et amitriptyline font déjà gagner ce que plusieurs ISRS font perdre ; à six mois, escitalopram, paroxétine et duloxétine se détachent un peu de la sertraline ; sur plusieurs années, le risque de franchir le seuil des 5 % reste plus élevé, avec un pic tardif que l’on n’attend pas toujours. Le cholestérol et le glucose peuvent bouger même quand le poids baisse. La méta-analyse de Pillinger, la cohorte de Petimar et le suivi de Gafoor remplacent l’idée vague selon laquelle « les antidépresseurs font grossir » et l’idée fausse selon laquelle « si je grossis, c’est que ça ne marche pas ».

Avant la première ordonnance, dites quels effets vous refusez le plus (kilos, sommeil, sexualité, sevrage futur). Le NICE en a fait un point de discussion, pas un détail. Notez un poids de départ, puis une pesée régulière les trois premiers mois. Si la courbe s’écarte d’environ 5 %, ou si la faim change de nature, ramenez ces chiffres au rendez-vous des deux semaines.

N’arrêtez pas le comprimé pour couper l’effet. Demandez plutôt si une autre molécule existe dans votre situation, ce que le pharmacien délivre réellement en France, et quels signes (idées noires, fièvre avec rigidité, mal de gorge sous mirtazapine) doivent faire appeler le 15 ou le 112. Traiter l’humeur et surveiller le poids peuvent aller ensemble, à condition de ne laisser ni l’un ni l’autre dans l’implicite.

Sources

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11. Antidepressants and Weight Gain: What You Need To Know. Cleveland Clinic, 21 avril 2025.