Thérapie génique de l’hémophilie : essai, résultats, risques

La thérapie génique de l’hémophilie A peut, après une seule perfusion veineuse, faire produire du facteur VIII par le foie et réduire les saignements chez des adultes soigneusement sélectionnés. Elle ne supprime pas la maladie, car le taux de facteur baisse souvent avec les années, la réponse ne se prédit pas et une partie des patients reprend une prophylaxie.

L’essai britannique publié dans le New England Journal of Medicine avait montré, un an après la dose élevée, un facteur VIII au-dessus de 50 UI/dL chez six hommes sur sept. Le cadrage a changé. La FDA a indiqué en 2023 que la réponse au valoctocogène roxaparvovec peut diminuer avec le temps, et les lignes directrices 2025 de la Fédération mondiale de l’hémophilie (WFH) précisent qu’on ne peut prévoir ni qui répondra, ni pendant combien de temps.

Chez 112 hommes suivis au moins trois ans dans le dossier retenu par la FDA, le taux annuel moyen de saignements est passé de 5,4 à 2,6. À cinq ans, dans GENEr8-1, le facteur VIII chromogénique moyen atteignait 13,7 UI/dL (médiane 6,2 UI/dL), et 25 participants sur 134 avaient repris une prophylaxie. Une élévation de l’alanine aminotransférase a concerné 85,8 % des 134 patients de la phase 3.

Comment la thérapie génique agit dans l’hémophilie

Le principe est d’apporter au foie une copie fonctionnelle du gène manquant, afin que les hépatocytes fabriquent eux-mêmes le facteur de coagulation déficient. L’hémophilie A vient d’un défaut du facteur VIII, l’hémophilie B d’un défaut du facteur IX. Les deux affections sont le plus souvent liées au chromosome X et touchent surtout les hommes. Aux États-Unis, d’après les CDC (données 2012-2018), environ un garçon sur 5 000 naît avec une hémophilie, et près de 33 000 hommes vivent avec la maladie ; l’hémophilie A est trois à quatre fois plus fréquente que l’hémophilie B, et environ la moitié des personnes concernées ont une forme sévère (activité de facteur inférieure à 1 %).

Les produits autorisés utilisent un virus adéno-associé (AAV) modifié, incapable de provoquer une maladie virale chez l’humain. Pour l’hémophilie A, le valoctocogène roxaparvovec (Roctavian) transporte un gène de facteur VIII vers les cellules hépatiques. Pour l’hémophilie B, l’étranacogène dézaparvovec (Hemgenix) transporte un gène de facteur IX. Dans les deux cas, le médicament est administré une seule fois, en perfusion veineuse, dans un établissement capable de traiter une réaction à la perfusion.

Les CDC rappellent que le traitement habituel reste le remplacement du facteur manquant, ou, pour l’hémophilie A, un médicament non facteur injecté sous la peau qui mime la fonction du facteur VIII. La thérapie génique s’ajoute à cette panoplie. Elle vise à réduire les saignements et les perfusions de facteur, pas à réparer le gène dans toutes les cellules du corps. Le vecteur AAV déclenche souvent des anticorps. Une seconde dose du même sérotype n’est en pratique pas proposée, ce que la WFH traduit par une inéligibilité durable si la sérologie capside du produit est positive.

L’effet n’est pas immédiat. Pour Hemgenix, l’EMA indique qu’il faut plusieurs semaines avant un bénéfice mesurable, et un suivi d’au moins trois mois pour décider si un apport de facteur IX reste nécessaire. Pour le valoctocogène roxaparvovec, la notice américaine fixe la dose à 6 × 10^13 génomes vectoriels par kilogramme, en une seule perfusion. Le centre d’hémophilie applique les règles locales de prescription et de surveillance.

Quels résultats les essais ont-ils réellement montrés

Les premiers chiffres « spectaculaires » venaient d’une petite étude de phase 1-2, pas d’une preuve définitive de guérison. Savita Rangarajan, K. John Pasi et leurs collègues ont décrit en 2017 neuf hommes atteints d’hémophilie A sévère. Dans le groupe à dose élevée (sept participants), l’activité du facteur VIII dépassait 5 UI/dL entre les semaines 2 et 9 chez tous, et six d’entre eux atteignaient un taux supérieur à 50 UI/dL, maintenu à un an. Le taux annualisé médian de saignements chez ceux qui étaient sous prophylaxie est passé de 16 à 1, et l’usage de facteur VIII pour les saignements déclarés s’est arrêté à la semaine 22 dans ce groupe. Les auteurs soulignaient eux-mêmes qu’aucune conclusion de sécurité ne pouvait être tirée d’un effectif aussi réduit.

La phase 3 GENEr8-1, publiée en 2022 par Margareth Ozelo, Johnny Mahlangu, K. John Pasi et le groupe d’investigateurs, a élargi le tableau. Cent trente-quatre hommes adultes, sans inhibiteur du facteur VIII et sans anticorps anti-AAV5, ont reçu 6 × 10^13 génomes vectoriels par kilogramme. Chez 132 participants séronégatifs pour le VIH, le facteur VIII moyen avait gagné 41,9 UI/dL aux semaines 49 à 52 (médiane de la variation, 22,9 UI/dL, écart interquartile de 10,9 à 61,3). Chez les 112 hommes issus d’une étude observationnelle préalable, la consommation annualisée de concentré de facteur VIII a chuté de 98,6 % et les saignements traités de 83,8 % après la quatrième semaine.

La FDA a fondé l’autorisation du 29 juin 2023 sur un suivi d’au moins trois ans dans cette cohorte de 112 patients, avec un taux annuel moyen de saignements passé de 5,4 à 2,6. L’EMA, pour sa part, rapporte qu’à 104 semaines, 75,4 % des patients avaient une activité moyenne de facteur VIII d’au moins 5 UI/dL, que les épisodes hémorragiques annuels avaient diminué de 85,5 % et que le besoin de substitut de facteur VIII avait baissé de 97,5 %. Ces moyennes cachent une grande dispersion. Dans GENEr8-1, tous les participants ont eu au moins un événement indésirable, 16,4 % un événement grave, et aucun n’a développé d’inhibiteur ni de thrombose pendant le suivi rapporté.

Une méta-analyse de 2024 dans Blood Advances, portant sur 211 personnes avec hémophilie A et 184 avec hémophilie B, estime une baisse annualisée de 7,58 saignements après thérapie génique dans l’hémophilie A. Les essais n’étaient pas randomisés contre un comparateur contemporain. Ils comparent surtout la période après perfusion à la prophylaxie qui précédait le traitement.

Combien de temps le facteur VIII reste-t-il élevé

Le facteur VIII produit après thérapie génique AAV diminue souvent, alors que le facteur IX de l’hémophilie B se maintient mieux. Dans la méta-analyse de Deshpande et collègues, les taux de facteur VIII n’étaient plus qu’à 55,8 % de leur pic à 24 mois, contre 95,7 % du pic pour le facteur IX. La fiche d’autorisation américaine du Roctavian précise que la réponse au traitement peut diminuer avec le temps.

Le suivi final à cinq ans de GENEr8-1, rapporté en 2026 par Leavitt, Mahlangu, Raheja et leurs collègues, porte sur 134 hommes. Cent vingt-huit ont terminé l’étude. Dans la population « rollover » de 112 participants, le taux annualisé de saignements traités a baissé de 83,3 % et le rythme des perfusions de facteur VIII de 94,9 % par rapport à la période sous prophylaxie. À la semaine 260, chez 132 patients de l’analyse en intention de traiter modifiée, le taux chromogénique moyen s’établissait à 13,7 UI/dL (médiane 6,2 UI/dL), soit en moyenne une hémophilie légère, avec une moitié des patients sous ce seuil médian. Pendant la cinquième année, 77,8 % des participants rollover n’ont eu aucun saignement traité. Au total, 25 des 134 patients ont repris une prophylaxie au cours du suivi.

La cohorte de phase 1-2, plus petite mais plus ancienne, va plus loin dans le temps. Emily Symington et ses collègues ont publié en 2024 les données à sept ans pour la dose de 6 × 10^13 génomes vectoriels par kilogramme (cinq patients encore évaluables) et à six ans pour la dose inférieure (quatre patients). Le facteur VIII moyen (chromogénique) atteignait 16,2 UI/dL (médiane 10,3) dans le groupe à haute dose, et 6,7 UI/dL (médiane 7,2) dans l’autre. Les saignements traités et les perfusions de facteur restaient inférieurs d’au moins 88 % aux valeurs de départ. Deux participants du groupe à haute dose ont repris une prophylaxie la septième année, l’un après un saignement spontané de la carotide interne non attribué au traitement, l’autre pour gérer des saignements et un taux de facteur trop bas.

Les lignes directrices WFH 2025 rappellent que l’efficacité varie d’une personne à l’autre et qu’il n’existe pas de moyen de prédire qui répondra, ni combien de temps la protection contre les saignements durera hors des essais. Ce qui est observé, c’est un recul de cinq à sept ans, une baisse progressive du facteur VIII, et des reprises de prophylaxie.

Qui peut recevoir cette perfusion, et qui en est exclu

Seule une minorité d’adultes atteints d’hémophilie A sévère remplit aujourd’hui les critères des essais et des notices. L’indication européenne du valoctocogène roxaparvovec vise les adultes avec hémophilie A sévère, sans antécédent d’inhibiteurs du facteur VIII et sans anticorps détectables contre l’AAV5. Aux États-Unis, la FDA ajoute que l’activité de facteur VIII doit être inférieure à 1 UI/dL et que l’absence d’anticorps anti-AAV5 doit être vérifiée par un test approuvé. Les études pivots n’ont inclus que des hommes.

La WFH demande que toute personne avec hémophilie A qui envisage une thérapie génique AAV soit testée pour les anticorps dirigés contre le sérotype du produit. Un résultat positif rend actuellement inéligible à ce sérotype. Environ 15 à 20 % des personnes avec hémophilie A ou B héréditaire développent un inhibiteur contre le facteur substitutif, d’après les CDC. Un antécédent d’inhibiteur du facteur VIII excluait GENEr8-1 et reste un critère d’exclusion des notices.

Le foie est l’organe cible. La WFH contre-indique la thérapie génique AAV en cas de cirrhose, de fibrose notable (stade 3 ou 4), d’hépatite B ou C active non contrôlée, ou d’antécédent de tumeur maligne hépatique. La notice américaine ajoute les infections actives, aiguës ou chroniques non contrôlées, et une hypersensibilité au mannitol. L’EMA retient l’allergie aux composants, l’infection non contrôlée et la fibrose ou la cirrhose notables.

D’autres obstacles, parfois modifiables, apparaissent dans le texte WFH. Une hépatite virale active, un VIH non contrôlé, des maladies associées mal équilibrées, l’impossibilité d’assurer le suivi, ou des difficultés géographiques et sociales peuvent rendre le projet inadapté. L’alcool, la stéatose, l’obésité et les médicaments hépatotoxiques demandent un avis d’hépatologue avant toute décision. Les enfants, les personnes avec hémophilie modérée ou légère, et la plupart des femmes porteuses n’ont pas de donnée d’autorisation comparable. L’éligibilité se discute dans un centre d’hémophilie, avec le dossier biologique sous les yeux.

• Des anticorps anti-AAV5 détectables écartent aujourd’hui le valoctocogène roxaparvovec pour ce sérotype.
• Un inhibiteur du facteur VIII, actuel ou passé selon la notice, sort du cadre des essais et de l’indication.
• Une cirrhose, une fibrose avancée ou une hépatite non contrôlée contre-indiquent la perfusion dirigée vers le foie.
• Un suivi de plusieurs mois, puis d’années, fait partie du traitement autant que la perfusion elle-même.

Foie, corticoïdes et autres effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquent n’est pas un saignement, c’est une inflammation hépatique biologique. Dans GENEr8-1, l’alanine aminotransférase a augmenté chez 115 des 134 participants (85,8 %), et cette anomalie a été gérée par des immunosuppresseurs. Les autres événements fréquents étaient les céphalées (38,1 %), les nausées (37,3 %) et l’élévation de l’aspartate aminotransférase (35,1 %). La FDA liste aussi fatigue, vomissements, douleur abdominale et réactions liées à la perfusion. L’EMA indique que plus de trois personnes sur dix peuvent avoir une hausse d’enzymes hépatiques, de lactate déshydrogénase, des nausées ou des céphalées.

La notice américaine demande un dosage hebdomadaire de l’ALT pendant au moins 26 semaines, un traitement par corticoïdes si l’enzyme s’élève, et un suivi du facteur VIII, car une poussée d’ALT peut s’accompagner d’une perte d’expression. La majorité des patients du dossier FDA ont reçu des corticoïdes. Ces médicaments ont leurs propres risques (infection, glycémie, humeur, os), que l’équipe doit anticiper. À cinq ans, des élévations d’ALT survenaient encore chez 51 des 129 participants entrés dans la cinquième année, sans recours aux immunosuppresseurs à ce stade tardif.

Deux alertes de la FDA méritent d’être lues avant toute décision. Un taux de facteur VIII au-dessus de la normale a été observé après la perfusion, ce qui peut, en théorie, favoriser un caillot. Aucune thrombose n’avait été rapportée dans GENEr8-1 au moment de la publication de 2022, mais le risque n’est pas écarté chez une personne déjà exposée (antécédent vasculaire, tabac, immobilisation). L’introduction d’ADN viral dans le foie emporte aussi un risque théorique de cancer hépatocellulaire. Aucun cancer attribué au produit n’a été observé dans les essais cités par la FDA. Chez les personnes à risque (hépatite B ou C ancienne, stéatose, alcool, âge), un suivi par échographie hépatique annuelle et dosage d’alpha-fœtoprotéine est recommandé par la notice américaine.

La WFH demande un suivi du facteur, du foie, des inhibiteurs et des saignements pendant au moins quinze ans. Ce n’est pas un détail administratif. Le vecteur AAV n’est en pratique pas redonné. Perdre l’expression trop tôt, c’est revenir à la prophylaxie, parfois après des mois de corticoïdes et de contrôles serrés.

Hémophilie B : une expression du facteur IX plus stable

Pour l’hémophilie B, la thérapie génique AAV a jusqu’ici une expression plus durable que pour le facteur VIII. L’étranacogène dézaparvovec a reçu une autorisation conditionnelle européenne le 20 février 2023 et une autorisation américaine le 22 novembre 2022. Il s’adresse aux adultes avec hémophilie B sévère ou modérément sévère, sans inhibiteurs du facteur IX. Aux États-Unis, la FDA le réserve aussi à ceux qui utilisent déjà une prophylaxie par facteur IX, ou qui ont eu une hémorragie menaçant le pronostic vital, ou des saignements spontanés graves répétés.

Une étude de 54 hommes, résumée par l’EMA, a comparé les saignements sous substitut de facteur IX pendant six mois avant la perfusion, puis pendant un an après stabilisation du taux. Le taux annuel de saignements est passé de 4,2 à 1,5. Cinquante-deux patients sur 54 n’avaient plus besoin de substitut de facteur IX jusqu’à deux ans après la perfusion. Les effets indésirables les plus fréquents (plus d’une personne sur dix) étaient les céphalées, la hausse d’enzymes hépatiques et un syndrome de type grippal. Les contre-indications reprennent le trio infection non contrôlée, fibrose avancée ou cirrhose, et allergie aux composants.

La méta-analyse de 2024 chiffre, pour l’hémophilie B, une baisse annualisée de 5,64 saignements et de 58,92 perfusions de facteur, avec un taux moyen de facteur IX à 12 mois de 28,72 (IC 95 %, 18,78 à 38,66). Surtout, le facteur IX restait à 95,7 % de son pic à 24 mois. Cette différence biologique explique en partie pourquoi les discours de « vie sans saignement » collent moins à l’hémophilie A, où le transgène de facteur VIII a tendance à s’éteindre. Les deux maladies ne se copient pas. Un résultat lu dans un essai d’hémophilie B ne prédit pas le vôtre si vous avez une hémophilie A.

Hemgenix reste sous autorisation conditionnelle. L’EMA demande encore des données de durée et de sécurité, y compris via un registre. Le centre d’hémophilie indiquera si le produit est proposé, et s’il est adapté à votre sérologie AAV et à votre foie.

Facteur, émicizumab et autres traitements de fond

La thérapie génique n’est pas le traitement de première intention de tout le monde, et elle n’efface pas les autres options. Les CDC décrivent encore le substitut de facteur (plasmatique ou recombinant) comme le traitement standard de l’hémophilie A et B, en prophylaxie pour prévenir les saignements ou à la demande pour les arrêter. Pour l’hémophilie A, l’émicizumab, injecté sous la peau, mime la fonction du facteur VIII et peut réduire la fréquence des épisodes. La Mayo Clinic cite aussi, parmi les traitements plus récents, le concizumab et le marstacimab, qui aident à prévenir les saignements dans l’hémophilie A et B, ainsi que la desmopressine dans certaines formes légères et les antifibrinolytiques (acide tranexamique, acide aminocaproïque) pour la bouche et la chirurgie dentaire.

Ces traitements se prennent de façon répétée. C’est précisément la charge que la thérapie génique cherche à alléger. Ils ont un avantage que la perfusion unique n’a pas. On peut les ajuster, les reprendre, les changer. Après un vecteur AAV, les anticorps anti-capside ferment souvent la porte à une nouvelle dose du même sérotype. GENEr8-1 n’a pas comparé directement le valoctocogène roxaparvovec à l’émicizumab. Les participants étaient sous prophylaxie par facteur VIII, pas sous émicizumab. Une comparaison indirecte citée par la WFH a suggéré moins de saignements avec la thérapie génique à un an, mais ce n’est pas un essai tête-à-tête de grande taille.

Le choix se discute à partir du phénotype hémorragique, des articulations déjà abîmées, des inhibiteurs, du foie, du projet de vie et de la capacité à suivre des contrôles hebdomadaires pendant des mois. Un taux de facteur VIII « presque normal » à un an n’a de valeur que s’il tient, et s’il se paie d’une toxicité hépatique acceptable.

Saignements graves : quand voir un médecin

Un saignement interne reste une urgence, que vous ayez ou non reçu une thérapie génique. Les CDC notent que le saignement dans la tête ou le cerveau peut entraîner crises et paralysie, et qu’il peut être fatal si l’hémorragie ne peut être arrêtée, notamment dans un organe vital. Des convulsions, une paralysie ou tout saignement incontrôlable justifient d’appeler le 15 ou le 112, sans attendre un rendez-vous de routine. Un saignement articulaire (gonflement, douleur, chaleur au genou, au coude ou à la cheville) relève du même jour au centre d’hémophilie.

Les CDC décrivent aussi les saignements dans les articulations (genoux, coudes, chevilles), les hématomes musculaires, le sang dans les urines ou les selles, et les saignements de nez difficiles à calmer. Après thérapie génique, un taux de facteur qui redescend peut faire réapparaître ces signes alors que la prophylaxie a été arrêtée. C’est précisément pour cela que la WFH insiste sur le carnet de saignements et le dosage régulier du facteur. Un retour à la prophylaxie n’est pas un échec personnel. Dans GENEr8-1, il a concerné 25 personnes sur 134.

La Mayo Clinic rappelle d’éviter l’aspirine, l’ibuprofène et les anticoagulants, qui aggravent le saignement, et d’utiliser le paracétamol pour une douleur légère si le médecin l’autorise. Les sports de contact exposent à des chocs dangereux. Natation, vélo et marche renforcent les muscles avec moins de collisions. Ces repères restent utiles après une perfusion, tant que le taux de facteur n’est pas stable et documenté.

Accès en Europe et questions à poser au centre

Une autorisation de mise sur le marché n’équivaut pas à une perfusion proposée dans votre hôpital. L’EMA a accordé une autorisation conditionnelle valable dans l’Union européenne le 24 août 2022 et présente encore le médicament comme autorisé, sous surveillance renforcée, avec obligation pour le laboratoire de fournir des données de durée et un registre. En mars 2026, le comité des thérapies avancées de l’EMA a pris acte de l’intention du titulaire de retirer cette autorisation. Le centre d’hémophilie est le seul interlocuteur fiable pour savoir si le produit est encore disponible, dans quel circuit, et sous quelles conditions de suivi.

Au Royaume-Uni, l’évaluation NICE du valoctocogène roxaparvovec (ID3806) restait en attente de développement, sans recommandation publiée. Les règles américaines (FDA) et européennes (EMA) ne se recopient pas. Les tests d’anticorps, les seuils de foie et le remboursement relèvent de la pratique locale. Tout chiffre d’essai doit être relu avec l’hématologue qui connaît votre dossier.

Avant une consultation, trois questions aident à coller aux critères des notices et de la WFH.

• Ma sérologie anti-AAV5 (ou du sérotype du produit envisagé) est-elle négative, et avec quel essai de laboratoire ?
• Mon foie a-t-il été évalué (enzymes, virus, imagerie) au regard des contre-indications de fibrose et de cirrhose ?
• Quel calendrier de dosages du facteur, de l’ALT et d’imagerie hépatique me sera demandé la première année, puis au-delà ?

Apportez un relevé des saignements des douze derniers mois, le schéma actuel (facteur, émicizumab ou autre), les sérologies virales et la liste des médicaments, y compris l’alcool. La WFH insiste sur une décision partagée. La perfusion unique n’est « simple » que sur le papier. Elle engage un suivi de quinze ans, des corticoïdes possibles, et l’impossibilité pratique de recommencer avec le même vecteur.

Conclusion

Le saut décrit après l’essai britannique de phase 1-2 était réel sur un an, chez un très petit nombre d’hommes sans anticorps anti-AAV5 et sans inhibiteur. Il ne doit plus être lu comme une guérison. Les études de phase 3, l’autorisation FDA de 2023, les cinq ans de GENEr8-1 et les lignes directrices WFH 2025 dessinent autre chose. Une perfusion unique peut faire baisser fortement les saignements et les perfusions de facteur, au prix d’une inflammation hépatique fréquente, d’une réponse imprévisible et d’une baisse progressive du facteur VIII.

Si vous vivez avec une hémophilie A sévère et que cette piste vous concerne, le prochain geste utile est un rendez-vous au centre d’hémophilie avec trois pièces. Le carnet de saignements, le détail de la prophylaxie actuelle, et la question explicite d’une sérologie anti-capside plus d’un bilan de foie. C’est ce dossier, et non un taux « normal » lu dans un essai de neuf personnes, qui décide si la thérapie génique a une place, ou si l’émicizumab et le facteur restent l’option la plus sûre.

La même prudence vaut pour l’hémophilie B, même si l’expression du facteur IX a mieux tenu à deux ans dans les synthèses disponibles. Dans les deux cas, un saignement qui ne s’arrête pas, une articulation chaude et douloureuse ou des signes neurologiques imposent d’appeler le 15 ou le 112, que le gène ait été transféré ou non.

Sources

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2. FDA Approves First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A. U.S. Food and Drug Administration, 29 juin 2023.
3. Pierce GF, Ozelo MC, Mahlangu J et al. : The WFH Guidelines for the Management of Haemophilia: AAV Gene Therapy, 2025. Haemophilia, 25 octobre 2025.
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5. Rangarajan S, Walsh L, Lester W et al. : AAV5-Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. New England Journal of Medicine, 28 décembre 2017.
6. Deshpande SR, Joseph K, Tong J et al. : Adeno-associated virus–based gene therapy for hemophilia A and B: a systematic review and meta-analysis. Blood Advances, 27 novembre 2024.
7. Hemophilia – Diagnosis and treatment. Mayo Clinic, 12 mai 2026.
8. Treatment of Hemophilia. Centers for Disease Control and Prevention, 13 novembre 2024.
9. About Hemophilia. Centers for Disease Control and Prevention, 5 mars 2025.
10. Hemgenix | European Medicines Agency (EMA). European Medicines Agency, 20 février 2023.
11. Symington E, Rangarajan S, Lester W et al. : Valoctocogene roxaparvovec gene therapy provides durable haemostatic control for up to 7 years for haemophilia A. Haemophilia, 8 juillet 2024.
12. Leavitt AD, Mahlangu J, Raheja P et al. : Durability of efficacy, safety, and quality of life 5 years after valoctocogene roxaparvovec gene transfer for severe hemophilia A: final phase 3 GENEr8-1 trial results. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, 27 mars 2026.