Les chercheurs ont récemment mis en lumière un défaut génétique qui prédispose les patients à la leucémie myéloïde aiguë et à la myélodysplasie. Leur objectif est de développer un test génétique permettant aux personnes ayant des antécédents familiaux de leucémie de savoir si elles portent ce gène avant même l’apparition des symptômes. Un article scientifique détaillant cette découverte par le Dr Marshall S. Horwitz, professeur de pathologie à l’Université de Washington (UW) aux États-Unis, et ses collègues, a été publié dans le numéro du 4 septembre de Nature Genetics.
Horwitz, entouré d’une équipe internationale de scientifiques, a pu mener ses recherches grâce à la collaboration de familles en Australie, au Canada et aux États-Unis.
Ils ont identifié des mutations dans un gène, nommé GATA2, qui joue un rôle crucial dans le processus de transformation des cellules souches hématopoïétiques en globules blancs.
Leur aventure scientifique a débuté lorsque l’un des participants à la recherche, un patient traité avec succès pour la leucémie en 1992 après une greffe de moelle osseuse à UW, a révélé des antécédents familiaux alarmants. Tous les membres de sa famille souffraient de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde et d’infections à mycobactéries réfractaires, incitant Horwitz à explorer les causes génétiques sous-jacentes.
Le syndrome myélodysplasique (SMD) se caractérise par des difficultés du corps à produire certains types de cellules sanguines. Cela commence par une diminution de la quantité et de la qualité des cellules hématopoïétiques dans la moelle osseuse, le site de fabrication des cellules sanguines. Les patients souffrent souvent de symptômes sévères nécessitant des transfusions sanguines fréquentes.
Au fil du temps, la moelle osseuse finit par échouer et la numération sanguine s’aggrave, entraînant environ un tiers des patients atteints de SMD à développer une leucémie myéloïde aiguë (LMA), où des globules blancs anormaux s’accumulent dans la moelle osseuse, perturbant ainsi la production de cellules sanguines normales.
En collaboration avec des collègues en Australie, Horwitz a pris connaissance d’une autre famille présentant des troubles sanguins héréditaires similaires.
Après 18 ans de recherches approfondies sur des gènes candidats, les équipes américaines et australiennes ont finalement identifié GATA2 comme le gène dont les mutations étaient probablement responsables de la leucémie dans les deux familles.
Depuis cette découverte, les chercheurs ont identifié des mutations défectueuses du gène GATA2 dans plus de 20 familles et individus.
Dans leur article, ils suggèrent que ces mutations pourraient être plus fréquentes que prévu. Pour certains, la mutation GATA2 conduit à des formes de leucémie, tandis que pour d’autres, elle peut les rendre vulnérables à des infections bactériennes, virales et fongiques graves, en raison d’une diminution du nombre de globules blancs.
Récemment, plusieurs études ont mis en évidence l’implication du gène GATA2 dans d’autres maladies, y compris des leucémies non héréditaires, qui sont plus courantes que les formes familiales. De plus, un autre article dans le même numéro de Nature Genetics signale des mutations similaires dans le gène responsable du lymphœdème et dans certains cas, de la surdité.
Ce qui intrigue, c’est la raison pour laquelle des mutations génétiques similaires peuvent causer une si large gamme de problèmes de santé, et pourquoi il est souvent plus difficile d’identifier des gènes liés aux cancers du sang par rapport à d’autres types de cancers.
Horwitz a déclaré à la presse que « plusieurs gènes ont été découverts et associés à des tumeurs solides et malignes comme le cancer du sein dans des familles prédisposées à ces types de cancer; jusqu’à présent, très peu de mutations héréditaires ont été liées aux cancers du sang ».
D’autres recherches ont déjà établi des liens entre les mutations dans les gènes RUNX1 et CEBPA avec les SMD et les LMA héréditaires, ces gènes interagissant avec l’ADN pour réguler la transcription de celui-ci et contrôler la production des protéines.
Dans cette étude, les chercheurs ont analysé des familles sans mutations RUNX1 et CEBPA et sans autre explication pour leurs cancers du sang héréditaires, ce qui les a conduits à se tourner vers GATA2, constatant que les mutations empêchaient ce gène de jouer son rôle dans la production de globules blancs sains.
Horwitz a indiqué que les mutations de GATA2 dans l’ADN sont situées à proximité d’un acide aminé défectueux chez certains patients atteints de leucémie myéloïde chronique. La proximité des deux régions sur l’ADN suggère qu’elles partagent une voie commune, essentielle pour de nombreux types de tumeurs malignes myéloïdes.
Les chercheurs espèrent que leur découverte conduira à un test permettant aux personnes à risque, en raison de leurs antécédents familiaux, de déterminer si elles portent le gène GATA2 défectueux avant l’apparition des symptômes. Cela pourrait donner à ces personnes et à leurs médecins un avantage considérable pour un diagnostic précoce et un plan de traitement adapté.
Un autre espoir est que cette découverte contribuera également au développement de nouvelles thérapies pour la LMA, le SMD et d’autres troubles sanguins. Un essai clinique visant à établir des options de traitement spécifiques pour les personnes présentant des mutations GATA2 est déjà en cours aux États-Unis.
Cette recherche a été financée grâce à des subventions du National Institutes of Health aux États-Unis, du National Health and Medical Research Council d’Australie, du Dora Lush Postgraduate Award, de la Leukemia Foundation of Australia, du Cancer Council of South Australia et de MedVet Pty Ltd.
Écrit par Catharine Paddock, PhD
Perspectives de Recherche et Développement Futur
L’évolution des connaissances sur le gène GATA2 ouvre des portes prometteuses pour l’avenir de la médecine génétique. Des études récentes ont montré que la présence de mutations GATA2 pourrait non seulement être un indicateur de risque pour la leucémie, mais aussi pour d’autres maladies hématologiques. Les chercheurs s’intéressent désormais à comprendre comment ces mutations interagissent avec d’autres facteurs environnementaux et génétiques, et comment elles peuvent influencer la réponse au traitement.
Des essais cliniques sont en cours pour tester des thérapies ciblées qui pourraient améliorer la prise en charge des patients porteurs de ces mutations. Parallèlement, des efforts sont déployés pour sensibiliser le public et les professionnels de santé afin qu’ils soient mieux informés sur ces nouvelles découvertes. Cela pourrait également conduire à des recommandations de dépistage plus précoces pour les familles à risque, transformant ainsi le paysage de la prévention et du traitement des maladies hématologiques.
