Suppléments de fer citrate : risque de cancer

Le citrate ferrique et l’EDTA ferrique n’ont pas été démontrés comme causes de cancer chez l’humain. En culture, ces deux chélates ont augmenté l’amphiréguline, un facteur de croissance associé à certains cancers colorectaux, alors que le sulfate ferreux n’a pas produit le même signal.

L’alerte vient d’un travail sur des lignées Caco-2 et Hutu-80, à une concentration comparable à 15 mg de fer oral, dose fréquente d’un complément. Ce n’est pas un essai chez des patients, et les cellules n’ont pas poussé plus vite pendant les 72 premières heures.

Le fer héminique alimentaire s’associe à un risque colorectal un peu plus élevé dans une méta-analyse de 2014 (risque relatif 1,08 par mg et par jour). L’OMS recommande 30 à 60 mg de fer élémentaire par jour pendant la grossesse, alors que le groupe de travail américain USPSTF juge les preuves insuffisantes pour une supplémentation systématique chez les femmes enceintes sans symptôme. Un comprimé américain de citrate ferrique (Auryxia) contient 210 mg de fer ferrique, très au-dessus d’un complément vendu sans ordonnance.

Ce que montrent les cellules pour le citrate et l’EDTA

Le citrate ferrique et l’EDTA ferrique ont élevé l’amphiréguline et son récepteur EGFR dans des cellules d’adénocarcinome intestinal humain, puis ont activé la voie MAPK ERK. L’équipe de Nathalie Scheers à Chalmers, avec le Medical Research Council et Cambridge, a publié ce résultat en 2018 dans Oncotarget. Les concentrations testées (0,01 à 0,2 mM) correspondent à ce que l’on peut trouver dans le tube digestif après un complément oral.

À 0,05 mM, soit environ 15 mg de fer par voie orale chez l’humain, l’amphiréguline et l’inhibiteur Wnt DKK-1 montaient déjà avec les deux chélates, pas avec le sulfate ferreux. À ces doses basses, le récepteur EGFR ne bougeait pas. Aux concentrations plus hautes (0,5 à 2 mM, soit 150 à 600 mg de fer oral, gamme d’un liant du phosphate chez un patient rénal), l’amphiréguline, l’EGFR et DKK-1 augmentaient ensemble. L’ERK phosphorylée suivait le même schéma pour les chélates, pas pour le sulfate ferreux aux niveaux intestinaux.

L’amphiréguline est un ligand paracrine de l’EGFR. Elle sert à la croissance et à la survie cellulaires pendant le développement, mais une induction anormale a été liée à des cancers épithéliaux, dont le côlon. Les auteurs en concluent que certains composés de fer pourraient favoriser la progression d’un cancer déjà présent, via cette voie, et demandent un examen plus serré de la sécurité du fer oral. Ils rappellent que des modèles murins de colite avaient déjà montré une charge tumorale plus élevée avec l’EDTA ferrique oral, à la différence du fer injectable.

Deux limites pèsent sur la lecture. Le modèle est une lignée tumorale en boîte, pas une muqueuse saine. Pendant 72 heures, aucune forme n’a accéléré la confluence des cellules Caco-2 ou Hutu-80. Un biomarqueur qui monte en culture n’établit ni un cancer, ni une cancérisation chez l’humain.

Pourquoi le sulfate ferreux n’active pas le même signal

Le sulfate ferreux, le sel ferreux le plus utilisé pour corriger une carence, n’a pas augmenté l’amphiréguline ni l’EGFR dans l’étude de 2018. Même à 0,2–0,5 mM, l’ERK restait calme. À 1 mM, au-delà des niveaux intestinaux habituels, on ne voyait qu’une tendance non significative. Les formes de fer ne sont donc pas interchangeables sur le plan de la signalisation, même à dose de fer identique.

La quantité de fer entrée dans la cellule n’explique pas l’écart. À faible dose, la ferritine (fer stocké) suivait l’ordre citrate, puis sulfate, puis EDTA. L’amphiréguline montait seulement avec les chélates. Les auteurs ont plutôt vu plus d’ADAM17, protéase qui clive le précurseur d’amphiréguline, avec le citrate et l’EDTA.

Chaque forme semble tirer sur un levier différent. Des travaux antérieurs avaient montré que le sulfate ferreux pouvait stimuler la voie Wnt, un autre moteur du cancer colorectal. Aucun de ces leviers n’a été validé par un essai qui compterait des cancers chez l’humain. Les recommandations 2024 du groupe EHA-SWG Red Cell and Iron gardent les sels ferreux en première ligne orale. Le sulfate irrite souvent l’estomac, ce qui pousse à proposer des chélates « plus doux ». Confort digestif et signal d’amphiréguline ne disent pas la même chose.

Autres chélates de fer et amphiréguline

Le criblage de 2023, toujours mené par l’équipe de Scheers, a élargi le test à 12 composés oraux (six chélates et six sels). À 500 µM de fer, soit environ 170 mg par voie orale, les six chélates ont produit les plus hauts niveaux d’amphiréguline. Quatre sels l’ont aussi élevée, mais moins. Le plus faible chélate (citrate ferrique) dépassait encore le sel le plus actif (lactate ferreux).

Le pyrophosphate ferrique et l’EDTA ferrique ont été les plus forts inducteurs d’amphiréguline et du monomère de récepteur IGFr1. À 50 µM, l’écart entre ces deux chélates disparaissait. Le pyrophosphate a en plus élevé l’IL-6, le récepteur de l’interféron gamma et la COX-2, ce que l’EDTA ferrique n’a pas reproduit de la même façon. L’effet tenait à la forme chimique, pas à la charge en ferritine, ni au degré d’oxydation (ferreux ou ferrique).

Les auteurs demandent une transposition in vivo avant d’écarter les chélates de la supplémentation ou de la fortification. Un modèle Caco-2 n’a ni foie, ni hepcidine systémique, ni microbiote complet. Si l’étiquette nomme un chélate (citrate, EDTA, pyrophosphate, bisglycinate), le signal d’amphiréguline a été plus net que pour un sel simple. Cela ne justifie pas d’arrêter un traitement prescrit. Cela justifie d’en parler au prescripteur en cas de polype, de cancer colorectal ou de maladie inflammatoire de l’intestin.

Fer héminique et cancer colorectal chez l’humain

Chez l’humain, le signal épidémiologique le plus cohérent concerne le fer héminique des viandes rouges, pas le citrate ou l’EDTA des compléments. La revue systématique et méta-analyse de Fonseca-Nunes, Jakszyn et Agudo (2014) a trouvé, pour 1 mg de fer héminique par jour, un risque relatif de 1,08 (intervalle 1,00–1,17) pour le cancer colorectal et de 1,12 (1,03–1,22) pour le côlon. Les biomarqueurs de stocks élevés allaient plutôt dans l’autre sens.

La cohorte européenne EPIC, analysée par Aglago et ses collègues en 2023, a suivi 450 105 adultes pendant 14,2 ans en moyenne et recensé 6 162 cancers colorectaux. Chez les hommes, le fer total n’était pas associé au risque. Le fer non héminique l’était inversement (rapport de risques 0,80 pour le quintile haut contre le bas). Le fer héminique montrait une association non significative (1,10). Chez les femmes, aucune des trois expositions n’était liée au risque. Remplacer du fer héminique par du non héminique s’accompagnait d’un risque plus bas chez les hommes (rapport de risques 0,94).

Ces chiffres décrivent l’alimentation, surtout la viande, pas un comprimé de citrate ni un fortifiant EDTA. Le fer héminique peut catalyser des espèces réactives de l’oxygène dans le côlon. Le fer d’un complément arrive surtout sous forme non héminique, et une partie transite sans être absorbée. Entre une viande rouge quotidienne et un comprimé de 15 mg, l’épidémiologie actuelle pèse davantage sur la première.

Qui a réellement besoin d’un complément de fer

Un complément de fer sert à corriger un déficit documenté ou, dans certains pays, à prévenir l’anémie de la grossesse. Il ne sert pas à relancer l’énergie d’une personne dont la ferritine est normale. D’après la fiche des National Institutes of Health (Office of Dietary Supplements, mise à jour en 2025), une ferritine sous 30 µg/L oriente vers une carence, et sous 10 µg/L vers une anémie ferriprive. L’hémoglobine et l’hématocrite seuls manquent de sensibilité.

Les besoins alimentaires de référence américains sont de 8 mg par jour chez l’homme adulte et chez la femme après la ménopause, 18 mg chez la femme en âge de procréer, 27 mg pendant la grossesse. Un régime végétarien demande environ 1,8 fois plus de fer alimentaire, car le fer non héminique s’absorbe moins bien. Ces chiffres viennent des États-Unis. En France, le médecin ou le pharmacien applique la pratique locale.

Les groupes les plus exposés à un déficit sont connus.

• Les femmes enceintes, les nourrissons après 6 mois et les adolescentes ont des besoins accrus de fer.
• Des règles de plus de 80 ml, selon Iolascon et al. (2024), dépassent souvent l’apport alimentaire.
• Un saignement digestif, une maladie cœliaque, une maladie de Crohn ou une rectocolite font perdre du fer.

Jusqu’à 60 % des patients atteints d’un cancer du côlon ont déjà une carence en fer au diagnostic, souvent par saignement chronique. Dans ce cas, le fer n’est pas la cause du cancer. Il est la conséquence du saignement.

L’OMS estime qu’environ la moitié des 1,62 milliard de cas d’anémie dans le monde tiennent à un manque de fer. Plus de 40 % des femmes enceintes sont anémiques, et l’organisation recommande un apport quotidien de 30 à 60 mg de fer élémentaire plus 400 µg d’acide folique. En 2024, l’USPSTF a au contraire conclu que les preuves sont insuffisantes pour peser bénéfices et risques d’une supplémentation de routine chez les femmes enceintes asymptomatiques aux États-Unis. Le médecin traitant ou le gynécologue appliquera la pratique locale. N’improvisez pas un comprimé « au cas où ».

Lire l’étiquette des sels, chélates et fer élémentaire

Le mot « fer » sur une boîte ne dit pas quel composé vous avalez. La fiche ODS cite parmi les formes courantes le sulfate ferreux, le gluconate ferreux, le citrate ferrique et le sulfate ferrique. Le fer ferreux des compléments est en général mieux absorbé que le fer ferrique, car il est plus soluble.

Ce qui compte pour la dose, c’est le fer élémentaire, pas le poids du sel. Le fumarate ferreux contient 33 % de fer élémentaire, le sulfate ferreux 20 %, le gluconate ferreux 12 %. Un comprimé américain courant de 325 mg de sulfate ferreux apporte donc environ 65 mg de fer élémentaire, taille que MedlinePlus décrit comme la plus fréquente. Les multimineraux « femmes » fournissent souvent 18 mg. Les produits « fer seul » dépassent souvent cette valeur.

Demandez au pharmacien le nom de la DCI du sel, pas seulement « fer ». Si la notice dit « citrate ferrique » ou « édétate ferrique de sodium », vous tenez l’un des deux composés du travail de 2018. Si elle dit « sulfate ferreux », vous tenez le comparateur qui n’a pas activé l’amphiréguline. Cette lecture ne remplace pas un avis médical. Elle évite d’acheter à l’aveugle.

Doses, rythme et associations à éviter

La limite supérieure tolérable américaine (UL) est de 45 mg de fer par jour chez l’adulte, et de 40 mg chez l’enfant jusqu’à 13 ans. Elle repose sur les troubles digestifs des sels, pas sur le cancer. Les médecins dépassent souvent cette UL pour traiter une anémie, le temps de reconstituer les stocks. Un complément de 25 mg ou plus peut aussi réduire l’absorption du zinc.

Le schéma classique était de 100 à 200 mg de fer élémentaire par jour, en deux ou trois prises, à jeun. Les recommandations EHA-SWG de 2024 s’écartent de cette habitude. L’hepcidine monte après une prise et reste haute jusqu’à 48 heures, ce qui bloque la dose suivante. Des études d’isotopes chez des femmes carencées non anémiques ont montré qu’une prise unique de 40 à 80 mg, parfois un jour sur deux, améliore la fraction absorbée et la tolérance. Un essai a trouvé qu’après la même dose totale, 60 mg deux fois par jour et 120 mg un jour sur deux donnaient des hausses d’hémoglobine comparables, avec moins de nausées dans le second bras.

Chez un patient anémique, le groupe européen conseille de poursuivre le fer oral jusqu’à normalisation de l’hémoglobine (souvent 6 à 12 semaines), puis encore au moins trois mois pour viser une ferritine supérieure à 100 µg/L. MedlinePlus indique plutôt que les numérations reviennent souvent à la normale en deux mois, et qu’il faut continuer 6 à 12 mois pour remplir la moelle. Les deux textes s’accordent sur un point. Arrêter dès que l’on se sent moins fatigué laisse les stocks vides.

La Mayo Clinic (page mise à jour le 20 septembre 2025) recommande de prendre le comprimé à jeun si l’estomac le permet, sinon avec un peu d’aliment. Les antiacides se prennent deux heures avant ou quatre heures après le fer. Un verre de jus d’orange ou un peu de vitamine C peut aider l’absorption. Café et thé sont à écarter dans l’heure. MedlinePlus ajoute le lait, le calcium et les fibres, avec un délai d’au moins deux heures. Le fer peut aussi gêner la tétracycline, la pénicilline, la ciprofloxacine, la lévodopa et la lévothyroxine. Votre pharmacien ajustera les horaires.

Citrate ferrique médicamenteux et EDTA dans les aliments

Le citrate ferrique des études cellulaires n’est pas seulement un complément de parapharmacie. Aux États-Unis, Auryxia est un médicament sur ordonnance, comprimé de 210 mg de fer ferrique (1 g de citrate ferrique). L’AMM américaine vise le contrôle du phosphate chez l’adulte dialysé, et l’anémie ferriprive chez l’adulte avec maladie rénale chronique non dialysé. La dose de départ est de deux comprimés trois fois par jour aux repas (dialyse) ou d’un comprimé trois fois par jour (anémie), jusqu’à 12 comprimés par jour. Dans l’essai d’anémie, les patients prenaient en moyenne cinq comprimés par jour.

Cinq comprimés d’Auryxia apportent plus d’un gramme de fer ferrique, très au-dessus de l’UL de 45 mg. Le produit est contre-indiqué en cas de surcharge ferrique. Il faut surveiller ferritine et saturation de la transferrine. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 %) sont les selles décolorées, la diarrhée, la constipation, les nausées, les vomissements, la toux, la douleur abdominale et l’hyperkaliémie. En France, indication et délivrance relèvent du prescripteur et du pharmacien.

L’EDTA ferrique (édétate ferrique de sodium) sert surtout de fortifiant. Le panel ANS de l’EFSA, en 2010, a jugé le fer de cette source deux à trois fois plus biodisponible que celui d’autres sels minéraux. L’avis ne signalait pas de préoccupation de génotoxicité. Aucune étude de cancérogenèse chronique n’avait été fournie pour ce sel précis, mais les sels d’EDTA déjà testés n’avaient pas montré de tumeurs liées au traitement. Le panel a conclu à l’absence de préoccupation aux usages proposés, à condition que l’exposition à l’EDTA reste sous 1,9 mg/kg de poids et par jour (valeur dérivée de la DJA du calcium-disodium-EDTA, 2,5 mg/kg).

L’avis de 2010 et les cultures de 2018–2023 ne se recouvrent pas. L’agence évalue la toxicologie classique. Les cellules mesurent un biomarqueur. Ni l’une ni l’autre ne remplace un suivi de cancers chez des personnes qui mangent des aliments fortifiés. En cas de Crohn ou de rectocolite, posez la question au gastro-entérologue. Les modèles murins d’EDTA et de fer chélaté ont surtout posé problème sur un côlon déjà enflammé.

Effets indésirables du fer et signes d’alerte

Les effets attendus d’un fer oral sont digestifs. Constipation, nausées, crampes, diarrhée, goût métallique et selles noires reviennent dans les notices. La Mayo Clinic juge les selles noires sans gravité. MedlinePlus demande en revanche de consulter sans attendre si les selles sont noires et goudronneuses, s’il y a des filets rouges, ou si une douleur vive, des crampes ou une sensibilité persistante apparaissent. La frontière entre effet banal et saignement n’est pas toujours nette. En cas de doute, un médecin tranche.

L’intoxication aiguë est un autre registre, surtout chez l’enfant. MedlinePlus rappelle qu’un enfant peut avaler des comprimés pour adultes, notamment des vitamines prénatales, parce qu’ils ressemblent à des bonbons. D’après l’ODS, plus de 20 mg de fer par kg de poids peuvent provoquer une nécrose corrosive de l’intestin, avec pertes liquidiennes, choc et défaillance d’organes. Vers 60 mg/kg, le tableau peut aller jusqu’à défaillance multiviscérale, coma, convulsions et décès. Entre 1983 et 2000, au moins 43 enfants américains sont morts après avoir ingéré des compléments à haute dose de fer.

Les premiers signes arrivent souvent dans les six heures. Vomissements, parfois sanglants, diarrhée, douleur abdominale, goût métallique, selles noires. Les symptômes peuvent s’atténuer, puis revenir après une journée. Une atteinte du foie peut n’apparaître que deux à cinq jours plus tard. Si un enfant a pu avaler des comprimés, ou si un adulte présente des vomissements répétés, une douleur brutale ou un malaise après une dose massive, appelez le 15 ou le 112. Apportez la boîte. Ne faites pas vomir « au cas où ».

L’hémochromatose héréditaire expose à l’inverse à trop de fer. Environ 1 personne blanche sur 10 porte la mutation C282Y la plus fréquente, mais seulement 4,4 pour 1 000 sont homozygotes et développent la maladie. Sans saignées, des signes de toxicité apparaissent souvent vers la trentaine (cirrhose, cancer du foie, cœur, pancréas). L’AASLD, citée par l’ODS, recommande d’éviter fer et vitamine C en complément. Un « fer pour tout le monde » n’a pas de sens.

Aliments riches en fer plutôt qu’un complément libre

Quand les stocks sont bas et que le saignement est contrôlé, l’alimentation peut suffire ou compléter le comprimé. L’ODS distingue le fer héminique (viandes maigres, fruits de mer) et le fer non héminique (légumineuses, tofu, épinards, céréales enrichies). Dans un régime mixte riche en viande et en vitamine C, la biodisponibilité se situe autour de 14 à 18 %. Dans un régime végétarien, elle tombe vers 5 à 12 %. Le phytate, certains polyphénols et le calcium freinent le fer non héminique.

Une portion de céréales fortifiées à 100 % de la valeur quotidienne américaine apporte 18 mg, une tasse de haricots blancs 8 mg, une demi-tasse de lentilles 3 mg. Ces chiffres sont américains. Ils donnent un ordre de grandeur. Un steak n’est pas un comprimé de 65 mg.

L’EDTA ferrique a été évalué pour des aliments de grande consommation parce qu’il reste absorbable malgré les phytates. L’EFSA a accepté cette biodisponibilité, tout en plafonnant l’EDTA. Les cultures de 2018 et 2023 demandent de ne plus traiter « le fer » comme une substance unique. Un fortifiant utile contre la carence n’est pas automatiquement le meilleur choix pour un adulte qui a déjà une alimentation mixte et qui achète un complément sans bilan.

• Faites doser ferritine et hémoglobine avant d’ouvrir une boîte achetée sans ordonnance.
• Relisez le nom du composé et la quantité de fer élémentaire, pas seulement le mot « fer ».
• Tenez les comprimés hors de portée des enfants, car une poignée peut suffire à une intoxication grave.

Conclusion

Dire que deux compléments de fer courants causent le cancer va plus loin que les données. Ce que l’on tient, c’est un signal d’amphiréguline et d’ERK dans des lignées tumorales exposées au citrate ferrique et à l’EDTA ferrique, un criblage de 2023 qui étend le signal à d’autres chélates, et, chez l’humain, une association modeste du fer héminique alimentaire avec le cancer colorectal. L’EFSA de 2010 n’a pas retenu de risque cancérogène pour l’EDTA ferrique aux doses de fortification encadrées. Aucun essai n’a compté des cancers chez des personnes tirées au sort entre sulfate, citrate et EDTA.

Si vous prenez déjà du fer, le geste utile est concret. Apportez la boîte au médecin ou au pharmacien et demandez trois choses. Quel est le nom du composé ? Combien de milligrammes de fer élémentaire par prise ? Combien de temps encore, avec quel contrôle de ferritine ? Si vous n’avez jamais eu de bilan et que vous vous sentez seulement « fatigué », commencez par une prise de sang plutôt que par un flacon. Une ferritine basse oriente vers une cause (règles, saignement, malabsorption) qu’un complément seul ne traite pas.

Rangez les comprimés hors de portée des enfants. Une intoxication se joue en heures, pas en années. Vomissements, douleur brutale ou malaise après une dose massive relèvent du 15 ou du 112. Le fer se dose, se nomme et se prescrit. Il ne se prend pas comme une vitamine anodine.

Sources

1. Scheers NM, Pereira DIA, Faria N et al. : Ferric citrate and ferric EDTA but not ferrous sulfate drive amphiregulin-mediated activation of the MAP kinase ERK in gut epithelial cancer cells. Oncotarget, 30 mars 2018.
2. Tarczykowska A, Engström N, Dobermann D et al. : Differential Effects of Iron Chelates vs. Iron Salts on Induction of Pro-Oncogenic Amphiregulin and Pro-Inflammatory COX-2 in Human Intestinal Adenocarcinoma Cell Lines. International Journal of Molecular Sciences, 14 mars 2023.
3. Iron – Health Professional Fact Sheet. National Institutes of Health, mis à jour le 4 septembre 2025.
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5. Iron deficiency anemia – Diagnosis and treatment. Mayo Clinic, 20 septembre 2025.
6. Taking iron supplements. MedlinePlus, 3 juillet 2025.
7. AURYXIA- ferric citrate tablet, film coated. DailyMed, U.S. National Library of Medicine, mis à jour le 4 décembre 2024.
8. Iolascon A, Andolfo I, Russo R et al. : Recommendations for diagnosis, treatment, and prevention of iron deficiency and iron deficiency anemia. HemaSphere, juillet 2024.
9. Fonseca-Nunes A, Jakszyn P, Agudo A : Iron and cancer risk–a systematic review and meta-analysis of the epidemiological evidence. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, janvier 2014.
10. Aglago EK, Cross AJ, Riboli E et al. : Dietary intake of total, heme and non-heme iron and the risk of colorectal cancer in a European prospective cohort study. British Journal of Cancer, avril 2023.
11. EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food : Scientific Opinion on the use of ferric sodium EDTA as a source of iron added for nutritional purposes to foods for the general population (including food supplements) and to foods for particular nutritional uses. EFSA Journal, 2010.
12. US Preventive Services Task Force : Screening and Supplementation for Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia During Pregnancy: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA, 20 août 2024.