Diabète de type 1 : cellules souches et traitement

Les cellules souches du sang modifiées pour produire davantage de PD-L1 n’ont pas encore guéri le diabète de type 1 (DT1) chez l’humain. Cette piste, née d’expériences chez la souris, entre dans un essai de phase I/II sans résultat clinique publié.

Il n’existe pas de traitement qui fasse disparaître la maladie, et l’insuline quotidienne reste le soin de référence. Une autre stratégie cellulaire, les îlots zimislecel, a permis à 10 personnes sur 12 de se passer d’insuline à un an, au prix d’une immunosuppression chronique et de deux décès dans un essai de 14 participants.

Chez la souris NOD, tous les animaux traités par des cellules souches génétiquement forcées à exprimer le PD-L1 ont vu leur hyperglycémie reculer, mais environ 30 % seulement sont restés normoglycémiques durablement. L’essai IMMUNOSTEM prévoit 15 adultes, une seule perfusion de 5 à 20 millions de cellules par kilogramme, dans les 180 jours suivant la première insuline. Une glycémie au-delà de 16,7 mmol/L à plusieurs reprises, avec cétones, vomissements ou haleine fruitée, justifie d’appeler le 15 ou le 112.

Une maladie auto-immune qui vide le pancréas d’insuline

Le DT1 survient lorsque le système immunitaire détruit les cellules bêta des îlots pancréatiques, qui fabriquent l’insuline. Sans cette hormone, le glucose reste dans le sang au lieu d’entrer dans les muscles et les autres tissus, ce qui produit une hyperglycémie. On ignore la cause exacte de cette attaque, même si des gènes, certains virus et d’autres facteurs d’environnement peuvent y contribuer, d’après la Mayo Clinic.

Les signes apparaissent souvent en quelques jours ou semaines, surtout chez l’enfant. Soif intense, urines fréquentes, faim, amaigrissement sans régime, fatigue, vision floue et, chez l’enfant, réapparition d’une énurésie, font partie du tableau habituel. Chez l’adulte, le début peut être plus lent et prêter à confusion avec un diabète de type 2, ce qui retarde l’insuline.

Le rapport des CDC compte 2,1 millions de personnes avec un DT1 diagnostiqué, dont 1,8 million d’adultes de 20 ans ou plus et 314 000 enfants et adolescents. Le NIDDK situe encore la part du DT1 entre 5 % et 10 % de l’ensemble des diabètes. Ces chiffres américains ne se transposent pas tels quels à la France, mais ils corrigent l’idée d’une maladie rare limitée à l’enfance.

Avoir un parent atteint augmente le risque sans le rendre certain. La Cleveland Clinic cite environ 1 personne sur 250 sans antécédent familial, 1 sur 17 si le père a un DT1, et entre 1 sur 25 et 1 sur 100 si c’est la mère. Deux pics d’âge, entre 4 et 7 ans puis entre 10 et 14 ans, sont décrits par la Mayo Clinic, alors que la maladie peut débuter à tout âge.

Greffe de cellules souches du sang, bilan des essais

On a d’abord tenté de reconstruire l’immunité après un conditionnement, avec une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques, c’est-à-dire prélevées chez la personne elle-même. L’idée était d’effacer, par une chimiothérapie, les lymphocytes T qui attaquent les îlots, puis de reconstituer le sang à partir de ces cellules. Des séries de patients récemment diagnostiqués ont obtenu des périodes sans insuline, parfois longues.

Une revue systématique et méta-analyse de 2022, portant sur 35 essais, a dénombré 173 personnes (26,5 %) avec un intervalle sans insuline de 1 à 80 mois, et 445 (68 %) avec une baisse de la dose quotidienne. Les auteurs soulignent que la plupart des études n’avaient pas de bras contrôle. Ils concluent qu’une greffe de cellules hématopoïétiques associée à un conditionnement ne peut pas être proposée comme un traitement sûr, à cause d’événements indésirables graves.

Les cellules souches mésenchymateuses, seules ou combinées, ont été jugées plus acceptables sur le plan de la toxicité dans cette synthèse, sans devenir pour autant un soin courant. Pour un lecteur en France, une telle greffe n’appartient pas au traitement standard du DT1 et ne se discute que dans un cadre de recherche.

Trois limites reviennent dans ces travaux.

• Le bénéfice glycémique, quand il existe, s’érode souvent après les premiers mois, et l’insuline redevient nécessaire.
• Le conditionnement expose à des infections, des cytopénies et d’autres toxicités trop lourdes pour une maladie déjà traitée par l’insuline.
• Les protocoles hétérogènes interdisent d’en faire une recette unique, reproductible d’un centre à l’autre.

Le défaut de PD-L1 dans les cellules hématopoïétiques

Le ligand de mort programmée 1, ou PD-L1, est une protéine de surface qui, en se liant au récepteur PD-1 des lymphocytes T activés, atténue leur attaque. Dans un travail de 2017 publié dans Science Translational Medicine, l’équipe de Moufida Ben Nasr et Paolo Fiorina a montré que les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH) de souris NOD, modèle classique du DT1, en expriment moins que celles de souris non diabétiques. Le même déficit a été retrouvé sur les cellules CD34+ du sang de personnes atteintes, y compris au diagnostic, ce qui plaide contre un simple effet du glucose élevé.

Le mécanisme proposé n’est ni une méthylation du promoteur du gène, ni une mort accélérée de ces cellules. Les chercheurs ont plutôt décrit un réseau de microARN dérégulé. Chez la souris, l’inhibition d’un microARN clé, miR-1905, a suffi à remonter l’expression de PD-L1. Chez l’humain, plusieurs microARN liés à cette protéine étaient aussi exprimés différemment par rapport aux donneurs sains.

Ce déficit n’était pas partagé par toutes les cellules immunitaires du sang. Il paraissait concentré sur le compartiment souche. Les auteurs en ont tiré une hypothèse de travail. Si les CSPH perdent un frein immunitaire local, les clones T dirigés contre les îlots auraient plus de liberté pour s’installer dans le pancréas. Restaurer ce frein, plutôt que d’endormir tout le système immunitaire, est devenu le fil conducteur de leurs expériences.

La piste n’explique pas à elle seule le DT1. Les gènes HLA, les auto-anticorps, les virus et le rythme de destruction des cellules bêta restent des pièces distinctes. Elle offre toutefois une raison plausible pour laquelle des greffes de CSPH « brutes » ont donné des résultats inégaux. Si le greffon porte déjà le même défaut de PD-L1, la reconstitution immunitaire reste incomplète.

Gène ou cocktail, deux méthodes testées chez la souris

Deux stratégies ont été comparées. La première insère un gène PD-L1 dans les CSPH grâce à un vecteur lentiviral, puis réinjecte ces cellules. Chez des souris NOD tout juste hyperglycémiques, 3 millions de CSPH ainsi modifiées ont fait reculer l’hyperglycémie chez 100 % des animaux traités. Environ 30 % sont restés normoglycémiques sur le long terme. Les cellules marquées migraient de préférence vers le pancréas enflammé, réduisaient l’infiltration par des lymphocytes CD3+ et préservaient le marquage de l’insuline.

La seconde stratégie évite le gène. Un cocktail de trois agents, interféron bêta, interféron gamma et poly(I:C), a augmenté le PD-L1 des CSPH murines et des CD34+ humaines. Chez la souris, ces cellules pharmacologiquement modulées ont inversé le diabète chez 40 % des animaux, et environ 30 % sont restés normoglycémiques jusqu’au jour 40. Un anticorps bloquant le PD-L1 annulait une grande partie de l’effet, ce qui relie le bénéfice à cette molécule plutôt qu’à un effet générique du cocktail.

Les cellules modifiées n’ont pas éteint toute immunité. Les souris traitées répondaient encore à l’ovalbumine, un antigène étranger, alors que la réaction contre les peptides d’îlots diminuait. Un frein trop large exposerait aux infections, un frein trop étroit laisserait l’auto-immunité intacte.

Aucune de ces expériences n’est une preuve humaine. Les souris NOD ne reproduisent pas tous les aspects du DT1. La fenêtre de traitement, juste après le début de l’hyperglycémie, correspond à un pancréas qui contient encore des cellules bêta. Plus tard, même un arrêt parfait de l’attaque laisserait une personne dépendante de l’insuline, faute d’îlots à protéger.

L’essai IMMUNOSTEM, première injection chez l’adulte

La traduction clinique de la piste génétique s’appelle IMMUNOSTEM. Il s’agit d’un essai de phase I/II, en ouvert, sans groupe placebo, prévu pour 15 personnes. Le promoteur est Altheia Science. Le centre affiché est l’hôpital universitaire de Padoue, en Italie. Au moment de l’enregistrement, le statut était « pas encore en recrutement ». Aucune donnée d’efficacité ou de sécurité chez l’humain n’a été publiée.

Le produit est une population autologue enrichie en CD34+, transduite hors du corps avec un vecteur lentiviral de troisième génération qui code le PD-L1 humain, puis cryoconservée. Après décongélation, une seule perfusion est prévue, à une dose de 5 à 20 millions de cellules par kilogramme. Les personnes doivent recevoir ce produit dans les 180 jours suivant la première injection d’insuline, avoir entre 18 et 40 ans, au moins deux auto-anticorps, et un peptide C basal d’au moins 0,2 nmol/L, ou un pic stimulé équivalent.

L’objectif principal est la sécurité pendant 24 mois. Les critères secondaires comprennent le peptide C après repas mixte, l’HbA1c, les métriques de mesure continue du glucose, la dose d’insuline et le nombre de copies du vecteur dans le sang. Ces mesures diront si les cellules persistent et si la fonction bêta résiduelle se maintient mieux qu’attendu au cours de la lune de miel, cette période où il reste encore un peu d’insuline endogène.

Cet essai ne s’adresse pas à une personne dont les îlots ont disparu depuis des années. Il teste une fenêtre étroite, celle d’un DT1 récent. Même un succès ne vaudrait pas pour toute la population. Infection récente, indice de masse corporelle supérieur à 27 kg/m², acidocétose ou coma hypoglycémique dans les deux semaines figurent parmi les exclusions. La mobilisation des cellules (G-CSF et plérixafor), l’aphérèse et la thérapie génique hors du corps portent chacun leurs risques, que seul le suivi de l’essai pourra quantifier.

Îlots cultivés en laboratoire, le cas du zimislecel

Une autre famille de travaux ne cherche pas à calmer l’auto-immunité. Elle remplace les îlots détruits par des îlots fabriqués à partir de cellules souches pluripotentes. Le zimislecel, autrefois VX-880, est un produit allogénique, infusé dans la veine porte, chez des adultes avec DT1 depuis au moins cinq ans, perception altérée de l’hypoglycémie et au moins deux hypoglycémies graves dans l’année. Tous reçoivent une immunosuppression sans glucocorticoïdes.

L’analyse intermédiaire de la phase 1-2 FORWARD, publiée en 2025 dans le New England Journal of Medicine, porte sur 14 personnes suivies au moins un an, dont 12 à pleine dose (0,8 × 10⁹ cellules). Le peptide C, indétectable au départ, est réapparu chez toutes. Les 12 personnes à pleine dose n’ont plus eu d’hypoglycémie grave entre les jours 90 et 365, avaient une HbA1c inférieure à 7 % et passaient plus de 70 % du temps entre 70 et 180 mg/dL (3,9 à 10,0 mmol/L). Dix d’entre elles (83 %) ne prenaient plus d’insuline au jour 365.

Ces résultats restent ceux d’un petit essai de courte durée, financé par le fabricant. La neutropénie a été l’événement grave le plus fréquent, chez 3 participants. Deux décès sont survenus, l’un par méningite cryptococcique, l’autre par aggravation d’une atteinte neurocognitive préexistante. L’immunosuppression, et non le greffon lui-même, est le principal suspect pour l’infection fongique. Le zimislecel n’est donc pas une vie sans traitement. Il échange l’insuline contre un autre régime médicamenteux, avec ses infections opportunistes.

D’autres pistes visent à se passer des immunosuppresseurs, par encapsulation ou par modification des îlots. Elles en sont, pour la plupart, à des cas isolés ou à des phases très précoces. Les greffes d’îlots de donneur ou de pancréas restent réservées à une minorité, à cause du manque de greffons et des risques des anti-rejets, rappelle la Cleveland Clinic. Les îlots de laboratoire lèvent la pénurie, pas encore le coût immunitaire.

Insuline, boucle fermée et teplizumab déjà utilisés

En attendant ces essais, le traitement du DT1 établi reste l’insuline, plusieurs fois par jour ou par pompe, associée à une surveillance du glucose. La Mayo Clinic considère les systèmes qui couplent une mesure en continu et une pompe qui ajuste l’insuline comme le meilleur outil actuel pour beaucoup de patients. Au Royaume-Uni, le NICE fixe un objectif d’HbA1c à 48 mmol/mol (6,5 %) ou moins, à individualiser selon le risque d’hypoglycémie, et a recommandé en 2023 des boucles fermées hybrides pour certains adultes dont l’HbA1c reste à 58 mmol/mol (7,5 %) ou plus, ou qui ont des hypoglycémies invalidantes. Ces seuils britanniques ne s’appliquent pas d’office en France. Votre endocrinologue transposera les cibles locales.

Un anticorps a modifié la prise en charge du stade présymptomatique. Le teplizumab (TZIELD aux États-Unis) est un anticorps anti-CD3 administré en perfusion quotidienne pendant 14 jours. La FDA l’a autorisé le 17 novembre 2022 pour retarder le stade 3 chez l’adulte et l’enfant à partir de 8 ans qui ont déjà un stade 2, c’est-à-dire au moins deux auto-anticorps d’îlots et une dysglycémie sans hyperglycémie franche. Dans l’essai TN-10, le délai médian jusqu’au stade 3 a été d’environ 50 mois sous teplizumab contre 25 mois sous placebo.

Les Standards of Care 2025 de l’American Diabetes Association ont durci le libellé. Ils demandent de discuter cette perfusion avec des personnes sélectionnées de 8 ans ou plus, au stade 2. Le teplizumab ne prévient pas la maladie à vie et ne s’adresse pas à un DT1 déjà insulinodépendant. Lymphopénie, éruption, leucopénie et céphalées ont été fréquents. En France, l’accès, le remboursement et les critères relèvent du circuit local, que votre médecin appliquera.

Le tableau ci-dessous compare les pistes, sans les mettre sur le même plan clinique.

Acidocétose et signes qui imposent une consultation

L’acidocétose diabétique est une urgence. Quand l’insuline manque, le corps brûle des graisses et accumule des cétones acides. Les symptômes peuvent s’installer en moins de 24 heures. Soif, urines abondantes, nausées, vomissements, douleur abdominale, fatigue, essoufflement, haleine fruitée et confusion sont les signes que la Mayo Clinic place au premier plan. Chez l’enfant, l’acidocétose est parfois le premier visage du DT1.

Appelez le 15 ou le 112 si la glycémie dépasse 16,7 mmol/L (300 mg/dL) à plus d’un test, si des cétones urinaires sont présentes et que vous n’arrivez pas à joindre un soignant, ou si plusieurs de ces signes s’additionnent. Contactez sans attendre votre médecin ou les urgences en cas de vomissements qui empêchent de boire, de glycémie qui ne redescend pas malgré le protocole habituel, ou de cétones modérées à élevées. Ces seuils viennent d’un texte américain. Votre équipe pourra vous donner un protocole d’hyperglycémie et de jours de maladie adapté à vos bandelettes de cétones.

Une hypoglycémie grave, avec trouble de conscience ou besoin d’aide, est une autre urgence, de mécanisme opposé. Trop d’insuline, un repas sauté ou un effort mal compensé font chuter le glucose. Le NIDDK décrit aussi l’hypoglycémie non ressentie, où les signes d’alerte disparaissent. Dans ce cas, une mesure continue et un plan écrit avec l’endocrinologue réduisent le risque de coma. Ne baissez jamais l’insuline de votre propre chef pour « tester » une piste cellulaire vue dans la presse.

Quatre situations doivent faire consulter rapidement, même hors urgence vitale.

• Une soif et des urines soudainement très abondantes, avec amaigrissement, chez vous ou chez un enfant, imposent une glycémie le jour même.
• Des hypoglycémies répétées, surtout nocturnes ou non ressenties, demandent de revoir pompes, cibles et glucides.
• Un doute entre type 1 et type 2, en particulier chez un adulte mince ou après un échec des comprimés, justifie des auto-anticorps.
• Un parent du premier degré atteint peut discuter d’un dépistage d’auto-anticorps, dans un centre qui sait interpréter un stade 1 ou 2.

Ce que vous pouvez demander à votre endocrinologue

Si le diagnostic date de moins de six mois et que le peptide C est encore mesurable, l’essai IMMUNOSTEM illustre le type de critères que les investigateurs retiennent. Cela ne veut pas dire que vous y êtes éligible, ni que l’essai recrute près de chez vous. Votre médecin peut orienter vers les registres d’essais et vérifier l’âge, les auto-anticorps et le délai depuis la première insuline.

Si le DT1 est ancien, avec hypoglycémies graves et perception émoussée, la discussion porte plutôt sur la technologie (mesure en continu, pompe, boucle fermée) et, dans des centres très spécialisés, sur les programmes d’îlots. Le zimislecel n’est pas un soin de ville. Il exige une équipe de greffe, une immunosuppression et un suivi d’infections. Demandez explicitement le rapport bénéfice-risque, y compris le risque infectieux, avant toute inclusion.

Pour un apparenté sans symptômes, la question est celle du stade. Deux auto-anticorps plus une glycémie anormale sans diabète franc définissent un stade 2 dans le cadre américain. C’est à ce stade que la FDA a autorisé le teplizumab. En France, votre médecin dira si un dépistage et un éventuel traitement de retard sont accessibles, et à quelles conditions. N’achetez pas d’auto-anticorps en ligne sans plan de suivi. Un résultat positif sans accompagnement crée de l’angoisse et ne donne pas, à lui seul, un traitement.

L’HbA1c récente, le temps passé dans la cible si vous portez un capteur, le nombre d’hypoglycémies graves sur douze mois, la date de la première insuline, les auto-anticorps et le peptide C, s’ils ont déjà été dosés, décident bien plus qu’un titre de presse sur les cellules souches.

Conclusion

Les titres qui associent cellules souches et guérison du DT1 mélangent trois dossiers distincts. Restaurer le PD-L1 sur des CSPH a fait reculer l’hyperglycémie chez la souris et entre à peine en essai humain. Fabriquer des îlots en laboratoire a déjà rendu 10 adultes sur 12 indépendants de l’insuline à un an, sous immunosuppression. Retarder le stade 3 avec le teplizumab est, aux États-Unis, une option pour un stade 2 documenté, pas pour un pancréas déjà silencieux.

Aucun de ces dossiers ne remplace l’insuline, la mesure du glucose et le plan d’urgence pour l’acidocétose ou l’hypoglycémie grave. Les CDC parlent de 2,1 millions de personnes avec un DT1 diagnostiqué aux États-Unis. Derrière ce chiffre, le quotidien reste celui d’une hormone à doser, pas celui d’une injection unique qui efface la maladie.

Si votre diagnostic est récent, demandez à votre endocrinologue le peptide C, le profil d’auto-anticorps et l’éligibilité éventuelle à un essai. Si la maladie est ancienne et semée d’hypoglycémies graves, parlez d’abord capteur, pompe et boucle fermée, et seulement ensuite des protocoles d’îlots dans un centre de greffe. Gardez près du téléphone le 15 ou le 112, un capteur ou un lecteur, et des bandelettes de cétones. C’est encore la combinaison qui protège, en attendant que les essais tiennent leurs protocoles jusqu’au bout.

Sources

1. Ben Nasr M, Tezza S, D’Addio F et al. : PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Science Translational Medicine, 15 novembre 2017.
2. A First-in-human Clinical Trial Using a Gene Therapy With Patient’s Own Stem Cells to Treat Early Type 1 Diabetes. ClinicalTrials.gov, mis à jour en 2025.
3. Reichman TW, Markmann JF, Odorico J et al. : Stem Cell-Derived, Fully Differentiated Islets for Type 1 Diabetes. New England Journal of Medicine, 20 juin 2025.
4. National Diabetes Statistics Report. Centers for Disease Control and Prevention, mis à jour le 16 septembre 2026.
5. Type 1 diabetes – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 27 mars 2024.
6. Drug Trials Snapshots: TZIELD. U.S. Food and Drug Administration, 17 novembre 2022.
7. Summary of Revisions: Standards of Care in Diabetes—2025. Diabetes Care, 2025.
8. Madani S, Amanzadi M, Aghayan HR et al. : Investigating the safety and efficacy of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation for treatment of T1DM: a systematic review and meta-analysis. Systematic Reviews, 2 mai 2022.
9. Type 1 Diabetes. Cleveland Clinic, 12 août 2026.
10. Diabetic ketoacidosis – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 25 juillet 2025.
11. Type 1 diabetes in adults: diagnosis and management. National Institute for Health and Care Excellence, mis à jour en 2022.
12. Type 1 Diabetes. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, février 2025.