Les chercheurs ont affiné les critères pour identifier les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) qui bénéficieraient le plus du traitement biologique ciblé Erbitux (cetuximab). Les résultats de deux études présentées récemment au congrès de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) à Stockholm, en Suède, révèlent que les patients ayant une constitution génétique spécifique, commune dans leurs tumeurs, et dont la propagation du cancer est confinée au foie, auraient plus de 75% de chances de pouvoir subir une chirurgie potentiellement curative. Si les tumeurs secondaires diminuent suffisamment grâce à la thérapie, elles peuvent être enlevées chirurgicalement. Quand un chirurgien réussit à retirer toutes les traces de tumeurs – ce qui est un défi considérable – les patients peuvent être considérés comme techniquement guéris et vivre de nombreuses années. Les oncologues utilisent le terme «guérison», en sachant que certains cancers peuvent récidiver des années après, mais historiquement, au moins un patient sur cinq traité pour un cancer est encore en vie dix ans après son diagnostic.
Les tumeurs colorectales exprimant le gène KRAS sous sa forme naturelle ou «sauvage» ont montré une réponse significative à Erbitux et à la chimiothérapie dans les deux études de l’ESMO, alors qu’elles présentaient une réponse moins efficace à la chimiothérapie seule. Les patients dont les tumeurs possédaient une version mutée du gène KRAS n’ont pas bénéficié de l’ajout d’Erbitux à leur traitement de chimiothérapie.
Au fil des années, les scientifiques ont mis en lumière le rôle des gènes KRAS dans la régulation d’une protéine qui influence la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses. Le gène KRAS de type sauvage est activé par des facteurs de croissance qui se lient au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) à la surface des cellules tumorales. Lorsque des inhibiteurs de l’EGFR, comme Erbitux, bloquent ces récepteurs, l’activité du gène KRAS de type sauvage est désactivée. En revanche, les gènes KRAS mutants, sous forme activée, ne peuvent pas être «désactivés» par ces inhibiteurs, ce qui leur permet de continuer à stimuler la croissance du cancer, indépendamment de l’EGFR. Bien que les tumeurs présentant des gènes KRAS mutants ne répondent pas à Erbitux, elles demeurent sensibles à la chimiothérapie, et des recherches sont en cours pour développer des traitements augmentant l’efficacité de la chimiothérapie pour ces types de tumeurs.
Résultats clairs de l’étude CRYSTAL
Des données récentes ont été présentées à l’ESMO à partir de l’essai de phase III randomisé CRYSTAL, où le traitement de première ligne avec la chimiothérapie Erbitux et FOLFIRI a été comparé à FOLFIRI seul chez 1198 patients atteints de CCRm. Initialement, l’essai ne tenait pas compte de la présence de gènes KRAS de type sauvage ou mutant dans les tumeurs des patients. Toutefois, les chercheurs ont ensuite analysé des échantillons de tumeur et ont constaté qu’environ les deux tiers portaient des gènes KRAS de type sauvage, tandis qu’un tiers avait des gènes mutants. Grâce à cette analyse, ils ont pu évaluer l’importance du facteur KRAS pour la réponse au traitement.
Les patients avec le gène KRAS de type sauvage, qui ont reçu Erbitux en complément de leur chimiothérapie, ont montré une meilleure réponse, une progression de la maladie moins fréquente, et étaient plus souvent capables de subir une ablation chirurgicale complète de leurs métastases par rapport à ceux qui n’avaient pas reçu le médicament. En moyenne, ils ont vécu plus longtemps que les patients n’ayant pas ajouté Erbitux à leur traitement. À l’inverse, ceux avec le gène KRAS mutant ont moins bien réagi, qu’ils aient ou non reçu Erbitux.
Dans l’essai CRYSTAL, 540 (45%) des 1198 participants initiaux avaient des échantillons de tissus tumoraux évaluables pour le statut KRAS. Parmi eux, 346 (65%) présentaient des gènes KRAS de type sauvage, tandis qu’un tiers (35%) avait des gènes mutants. Parmi les patients porteurs du gène KRAS mutant, 40% ont montré une réponse au traitement de chimiothérapie FOLFIRI, c’est-à-dire que leurs tumeurs ont réduit en taille, mais l’ajout d’Erbitux n’a pas amélioré ce taux de réponse. En revanche, 59% des patients avec KRAS de type sauvage ont répondu positivement à Erbitux et FOLFIRI, contre 43% pour ceux ayant reçu uniquement FOLFIRI. Plus impressionnant encore, parmi les patients présentant une KRAS de type sauvage et des tumeurs confinées au foie, 77% ont répondu à ce traitement combiné, comparativement à 50% pour ceux ayant reçu FOLFIRI seul. Eric Van Cutsem, professeur à l’hôpital universitaire de Gasthuisberg à Leuven, en Belgique, a déclaré : «Cette réponse est très élevée et potentiellement significative, car elle signifie que trois patients sur quatre pourraient voir leurs tumeurs assez diminuées pour être réséquées chirurgicalement, ce qui pour certains pourrait mener à une guérison.»
Un an après le traitement, 43% des patients avec le gène KRAS de type sauvage avaient maîtrisé leur maladie grâce à ce traitement combiné, contre 25% pour ceux ayant reçu seulement la chimiothérapie. Les données de survie globale issues de l’étude CRYSTAL indiquent que plus de la moitié des patients (51%) avec KRAS de type sauvage étaient encore en vie après deux ans s’ils recevaient Erbitux en association avec la chimiothérapie, par rapport à 41% pour ceux n’ayant eu que la chimiothérapie. La médiane de survie globale pour les patients KRAS de type sauvage était de 24,9 mois dans le groupe ayant reçu Erbitux et chimiothérapie, contre seulement 21 mois pour ceux ayant reçu uniquement la chimiothérapie. À ce moment de l’analyse, certains patients du groupe chimiothérapie seule avaient reçu Erbitux après progression de leur maladie, ce qui aurait pu améliorer leur temps de survie. La survie globale médiane des patients portant le gène KRAS mutant était inférieure à 18 mois, qu’ils aient ou non reçu Erbitux.
Étude CELIM axée sur les métastases hépatiques
La seconde étude présentée à l’ESMO était CELIM, une étude de phase II impliquant 111 patients atteints de CCRm présentant de grosses tumeurs hépatiques secondaires ou cinq tumeurs du foie ou plus, considérées comme initialement inopérables. Tous les patients ont reçu Erbitux en traitement de première intention, mais ont ensuite été randomisés pour recevoir l’un des deux différents régimes de chimiothérapie en complément – FOLFOX6 ou FOLFIRI – qui ont montré une efficacité marquée, selon les chercheurs. Lors de l’analyse du statut du gène KRAS, 70% des tumeurs présentaient le gène KRAS de type sauvage.
Les résultats préliminaires de l’étude CELIM ont été présentés par le Dr Gunnar Folprecht, chercheur principal à l’hôpital universitaire Carl Gustav Carus de Dresde, en Allemagne. Dans l’ensemble, 75% des patients ont répondu au traitement, et 42% ont suffisamment réduit leur tumeur pour envisager une intervention chirurgicale, a-t-il rapporté. Parmi ces patients, 35% n’avaient plus de cancer résiduel. Chez les patients avec KRAS de type sauvage, 79% ont répondu au traitement, 43% ont pu subir une intervention chirurgicale, et 34% ont été complètement débarrassés de toutes traces de cancer. «Les résultats particulièrement intéressants de cette étude ont été les taux de réponse très élevés et le bon résultat en termes de résécabilité, ainsi que le temps relativement court avant que les patients puissent être opérés», a-t-il commenté. Les patients ont seulement nécessité huit cycles de thérapie avant d’être évalués pour la chirurgie. Si leurs tumeurs ne s’étaient pas suffisamment rétractées, ils ont continué le traitement. Cependant, la plupart des patients n’avaient besoin que de huit cycles de traitement avant d’être prêts pour la chirurgie, avec un délai habituel d’opération de seulement cinq mois, a-t-il noté.
«Je crois que ces données, ainsi que celles de l’étude CRYSTAL, montrent qu’Erbitux associé à une chimiothérapie standard constitue probablement la meilleure option pour le CCRm lorsque les tumeurs présentent un gène KRAS de type sauvage», a-t-il conclu.
Les preuves croissantes concernant l’impact du type de gène KRAS sur le succès d’Erbitux – également démontrées dans d’autres études cette année, telles que OPUS et EVEREST – conduisent à un consensus croissant parmi les oncologues : tous les patients envisagés pour un traitement ciblant l’EGFR comme Erbitux devraient d’abord être testés pour déterminer s’ils possèdent le gène KRAS de type sauvage ou mutant. Si un gène KRAS mutant est identifié, les oncologues estiment qu’il n’est pas judicieux de prescrire ces traitements, qui sont coûteux. Bien que les patients tolèrent généralement bien Erbitux, ce dernier peut provoquer des éruptions cutanées et entraîner des épisodes de diarrhée chez certains. Dans certains pays européens, le remboursement du traitement par Erbitux est désormais limité à l’utilisation chez les patients porteurs de KRAS de type sauvage. Selon le professeur Van Cutsem, les tests de diagnostic pour le KRAS se diffusent de plus en plus en Europe, et la plupart des oncologues devraient y avoir accès d’ici la fin de l’année. «Nous entrons véritablement dans une ère de médecine personnalisée en cancérothérapie, où le traitement est ajusté pour chaque individu», a-t-il ajouté.
Pendant ce temps, la recherche continue pour d’autres biomarqueurs tumoraux afin de prédire avec plus de précision l’impact qu’un traitement pourrait avoir. Cela ne concerne pas seulement le CCRm, mais également d’autres types de cancers, pour mieux identifier les traitements les plus efficaces pour des types de tumeurs spécifiques. Obtenir le traitement le plus adapté permettra aux patients atteints de cancer d’avoir les meilleures chances de vaincre leur maladie.
Écrit par Olwen Glynn Owen
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