Les chercheurs ont réduit les conditions dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) où le traitement avec le traitement biologique ciblé Erbitux (cetuximab) est le plus susceptible de réussir. Les résultats de deux études présentées ce mois-ci au congrès de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) à Stockholm, en Suède, ont montré que les patients avec une constitution génétique spécifique mais commune dans leurs tumeurs et dont la propagation du cancer était confinée au foie, avoir plus de 75% de chances de passer à une chirurgie potentiellement curative. Si les tumeurs secondaires rétrécissent suffisamment avec la thérapie, elles peuvent être enlevées chirurgicalement; et quand un chirurgien est capable d’enlever toutes les traces de tumeurs – en aucun cas un exploit facile à accomplir – les patients sont techniquement guéri et vivent de nombreuses années. Les oncologues utilisent le terme «guérir», sachant que les cancers peuvent parfois se reproduire des années plus tard, mais historiquement, au moins un patient sur cinq qui a subi un cancer est encore en vie après 10 ans.
Les tumeurs cancéreuses colorectales qui expriment le gène KRAS dans un état naturel ou «sauvage» ont montré une réponse élevée à Erbitux et à la chimiothérapie dans les deux études à l’ESMO, mais une réponse plus faible à la chimiothérapie seule. Les patients dont les tumeurs ont une version mutée du gène KRAS n’ont tiré aucun avantage supplémentaire de l’ajout d’Erbitux à leur régime de chimiothérapie.
Au cours des dernières années, les scientifiques ont découvert que les gènes KRAS influencent une protéine qui joue un rôle dans la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses. Le gène KRAS de type sauvage est activé par des facteurs de croissance qui se lient au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) à la surface des cellules tumorales. Lorsque les inhibiteurs de l’EGFR comme Erbitux bloquent les récepteurs, l’activité du gène KRAS de type sauvage est désactivée. Mais les gènes KRAS mutants sont persistants sous une forme activée et ne peuvent donc pas être «désactivés» par les inhibiteurs de l’EGFR. En conséquence, ils continuent de stimuler la croissance du cancer, même s’ils n’ont pas besoin de l’EGFR pour dicter leur activité. Les tumeurs avec des gènes KRAS mutants peuvent ne pas répondre à Erbitux mais elles sont encore réceptives à la chimiothérapie et des recherches sont en cours pour développer des médicaments qui augmenteront l’efficacité de la chimiothérapie pour ces types de tumeurs.
CRYSTAL résultats clairs
De nouvelles données ont été présentées à l’ESMO à partir du grand essai de phase III randomisé CRYSTAL où le traitement de première ligne avec chimiothérapie Erbitux et FOLFIRI a été comparé à FOLFIRI seul chez 1198 patients atteints de CCRm. À l’origine, l’essai ne tenait pas compte du fait que les tumeurs des patients présentaient ou non des gènes KRAS de type sauvage ou mutant. Maintenant, les chercheurs sont retournés pour analyser des échantillons de tumeur et ont pu voir qu’environ les deux tiers avaient des gènes KRAS mutants de type sauvage et un tiers. En comparant les résultats de traitement des patients avec KRAS de type sauvage contre ceux avec KRAS mutant, ils ont été en mesure d’évaluer à quel point le facteur KRAS est important.
Ceux avec le gène KRAS de type sauvage, qui ont reçu Erbitux supplémentaire avec leur chimiothérapie, étaient plus susceptibles de bien répondre, étaient moins susceptibles de voir leur cancer s’aggraver, et étaient plus souvent capables de subir une ablation chirurgicale complète de leurs métastases que ceux qui n’a pas reçu le médicament. En tant que groupe, ils ont vécu plus longtemps que les personnes qui n’ont pas ajouté Erbitux à la chimiothérapie. Les personnes avec le gène KRAS mutant ont fait moins bien, qu’ils aient ou non reçu Erbitux avec leur chimiothérapie.
Dans l’essai CRYSTAL, 540 (45%) des 1198 personnes participantes initiales avaient des échantillons de tissus tumoraux qui pourraient être évalués pour le statut KRAS. Les deux tiers d’entre eux, soit 346 (65%), avaient des gènes de type sauvage KRAS et un tiers (35%), KRAS mutant. Parmi les patients porteurs du gène KRAS mutant, 40% ont répondu au traitement de chimiothérapie FOLFIRI, c’est-à-dire que leurs tumeurs ont diminué, mais l’ajout d’Erbitux n’a pas augmenté le taux de réponse. Parmi les patients avec KRAS de type sauvage, cependant, 59% ont répondu à Erbitux et FOLFIRI globalement comparé à 43% qui ont reçu FOLFIRI seul. De manière plus impressionnante, parmi ceux ayant une KRAS de type sauvage et des tumeurs confinées au foie, 77% ont eu une réponse à Erbitux et FOLFIRI, comparé à 50% qui ont répondu à FOLFIRI seul. Eric Van Cutsem, professeur à l’hôpital universitaire de Gasthuisberg, Leuven, Belgique, a déclaré: «Cette réponse est très élevée et potentiellement importante car elle signifie que 3 personnes sur 4 pourraient rétrécir suffisamment leurs tumeurs pour être réséquées (chirurgicalement). enlevé) et pour certains cela peut conduire à la guérison. »
À un an, 43% des patients avec le gène KRAS de type sauvage avaient maîtrisé leur maladie en utilisant le traitement combiné contre 25% avec la chimiothérapie seule. Les données de survie globales de l’étude CRYSTAL ont montré que plus de la moitié des patients (51%) avec KRAS de type sauvage étaient encore en vie après deux ans s’ils recevaient Erbitux et une chimiothérapie contre 41% de ceux recevant une chimiothérapie seule. La médiane de survie globale chez les patients KRAS de type sauvage était de 24,9 mois pour le groupe Erbitux et chimiothérapie, mais seulement de 21 mois pour les patients recevant une chimiothérapie seule. Au moment où cette analyse a été faite, certains patients du groupe chimiothérapie seule avaient reçu Erbitux après l’aggravation de leur maladie. Cela était susceptible d’améliorer leur temps de survie. La survie globale médiane des patients porteurs du gène KRAS mutant était inférieure à 18 mois, qu’ils aient ou non reçu Erbitux.
CELIM axé sur les métastases hépatiques
La deuxième étude à l’ESMO était CELIM, une étude de phase II de 111 patients atteints de CCRm qui avaient soit de grandes tumeurs hépatiques secondaires ou cinq tumeurs du foie ou plus qui étaient initialement inopérables. Dans cette étude, tous les patients ont reçu Erbitux de première intention, mais ont été randomisés pour recevoir l’un des deux différents régimes de chimiothérapie en plus – FOLFOX6 ou FOLFIRI – qui se sont révélés très efficaces, selon les chercheurs. Lorsque les tumeurs de ces patients ont été analysées pour déterminer le statut du gène KRAS, 70% d’entre elles présentaient le gène KRAS de type sauvage.
Les résultats provisoires du CELIM ont été présentés à l’ESMO par le Dr Gunnar Folprecht, chercheur principal de l’hôpital universitaire Carl Gustav Carus de Dresde, en Allemagne. Dans l’ensemble, 75% des patients ont répondu au traitement et 42% ont suffisamment réduit leur tumeur pour subir une intervention chirurgicale, a-t-il rapporté. De ces 35% restaient sans cancer résiduel. Chez les patients atteints de KRAS de type sauvage, 79% ont répondu au traitement, 43% ont pu subir une intervention chirurgicale et 34% ont subi l’élimination de toutes les traces de cancer. « Les résultats particulièrement intéressants de cette étude ont été les taux de réponse très élevés, le bon résultat en termes de résécabilité et le peu de temps qu’il a fallu avant que les patients puissent subir une intervention chirurgicale », a-t-il commenté. Les patients ont eu seulement 8 cycles de thérapie avant d’être évalués pour la chirurgie. Si leurs tumeurs ne s’étaient pas suffisamment rétractées, elles ont poursuivi le traitement. Mais la plupart des patients n’avaient besoin que de 8 cycles de traitement avant d’être prêts pour la chirurgie et le délai habituel d’opération était de cinq mois seulement, a-t-il noté.
« Je crois que ces données ainsi que les données CRYSTAL montrent que Erbitux et une chimiothérapie standard fournissent probablement la meilleure option pour le CCRm où les tumeurs montrent KRAS de type sauvage », at-il conclu.
Les preuves croissantes sur l’impact du type de gène KRAS sur le succès d’Erbitux – montré également dans d’autres études cette année comme OPUS et EVEREST – conduisent de plus en plus à un consensus parmi les oncologues que tous les patients sont envisagés pour un traitement ciblant l’EGFR comme Erbitux devrait d’abord être testé pour voir s’ils ont ou non le gène KRAS de type sauvage ou mutant. Si le gène KRAS mutant est détecté, ils croient qu’il n’y a aucun intérêt à ce que ces médicaments, qui sont coûteux, soient prescrits. Bien que les patients tolèrent bien Erbitux, ils provoquent une éruption cutanée et peuvent causer de la diarrhée chez certains. Dans certains pays européens, le remboursement du traitement par Erbitux est maintenant limité à l’utilisation chez les patients atteints de KRAS de type sauvage. Selon le professeur Van Cutsem, les tests de diagnostic pour le KRAS sont de plus en plus répandus en Europe. Selon lui, la plupart des oncologues devraient y avoir accès avant la fin de l’année. « Nous entrons véritablement dans une ère de médecine personnalisée en cancérothérapie où le traitement est adapté à l’individu », a-t-il ajouté.
Pendant ce temps, la recherche se poursuit pour d’autres biomarqueurs tumoraux afin de prédire avec plus de précision l’impact qu’un traitement est susceptible d’avoir. Cela ne se produit pas seulement dans le CCRm, mais dans les cancers d’autres sites, pour aider à identifier les traitements qui fonctionnent le mieux pour des types de tumeurs particuliers. Obtenir le traitement qui leur convient le mieux donnera aux patients atteints du cancer les meilleures chances de vaincre leur maladie.
hwww.erbitux-international.com
Écrit par Olwen Glynn Owen
glynnowen (at) macline.fr
