Glioblastome : traitement standard et pistes nouvelles

Le glioblastome est le cancer primitif du cerveau le plus agressif de l’adulte. Le traitement de référence associe, quand la tumeur est accessible, une chirurgie d’exérèse aussi complète que possible, puis une radiothérapie et le témozolomide ; ces moyens peuvent ralentir la maladie, ils ne la guérissent pas.

Depuis 2021, l’Organisation mondiale de la santé réserve le nom de glioblastome aux tumeurs sans mutation IDH. Une piste très commentée, le blocage de la protéine PRMT5, a arrêté des greffes tumorales chez la souris ; l’essai de phase I METEOR-1, paru en 2025, n’a toutefois enregistré aucune réponse parmi 29 patients, avec une survie sans progression médiane de 1,3 mois.

L’essai EORTC-NCIC a porté la survie médiane à 14,6 mois avec le témozolomide contre 12,1 mois avec la radiothérapie seule. L’ajout de champs électriques antitumoraux a ensuite donné, à partir de la randomisation, 20,9 mois contre 16,0 mois. Une première crise d’épilepsie, un trouble brutal de la parole ou une baisse de vigilance relèvent du 15 ou du 112.

Qu’est-ce que le glioblastome selon la classification actuelle ?

Le glioblastome est un gliome de grade 4 qui part des astrocytes, cellules de soutien du cerveau. Il envahit le tissu voisin au lieu de rester une masse bien limitée, ce qui rend une ablation totale irréaliste. On le décrit, chez Cleveland Clinic comme à la Mayo Clinic, comme le cancer cérébral primitif le plus fréquent et le plus agressif de l’adulte, et comme environ la moitié des tumeurs cérébrales malignes de l’adulte.

Le consensus SNO/EANO de 2025 rappelle un changement de vocabulaire souvent mal compris. La classification OMS des tumeurs du système nerveux central, révisée en 2021, restreint le glioblastome aux tumeurs de type sauvage pour l’IDH. Les tumeurs autrefois appelées glioblastomes mutés pour l’IDH sont désormais des astrocytomes de grade 4, une maladie distincte, avec un pronostic et des cibles thérapeutiques différents. Toutes les tumeurs encore nommées glioblastome sont donc, par définition, sans mutation IDH.

L’ancien libellé « glioblastome multiforme » désigne la même affection. Il n’existe pas de glioblastome de bas grade. L’âge médian au diagnostic se situe autour de 64 ans d’après la Cleveland Clinic, le plus souvent entre 45 et 70 ans, avec une légère prédominance masculine. À la Mayo Clinic, ce surrisque est chiffré à environ 1,5 chez les hommes.

La cause reste inconnue dans la grande majorité des cas. Une radiothérapie antérieure de la tête augmente le risque, parfois des décennies plus tard. Des syndromes héréditaires rares (Li-Fraumeni, Lynch, neurofibromatose, Turcot) peuvent aussi favoriser ces tumeurs. Rien dans le mode de vie quotidien n’a été montré comme une prévention fiable. Le téléphone portable, les traumatismes crâniens et le tabac n’ont pas été établis comme facteurs de risque dans la synthèse MedlinePlus.

Quels symptômes doivent vous faire consulter ?

Les signes apparaissent souvent en quelques jours ou semaines, pas en mois. Ils dépendent du siège de la tumeur et de l’œdème qu’elle crée. Une céphalée nouvelle, plus marquée le matin, qui s’aggrave et s’accompagne de nausées n’est pas un « mal de tête banal » : c’est un motif de rendez-vous rapide avec le médecin traitant.

Les mêmes encyclopédies dressent une liste proche, que l’on peut relire comme des situations concrètes plutôt que comme un catalogue :

• Une céphalée matinale qui s’intensifie sur plusieurs jours, parfois avec vomissements, n’est pas un simple rhume.
• Une première crise d’épilepsie à l’âge adulte justifie une imagerie cérébrale sans attendre d’autre épisode.
• Une faiblesse ou un engourdissement d’un seul côté du corps oriente vers une lésion focale du cerveau.
• Un trouble soudain de la parole, de la compréhension ou de la vision impose le même degré d’urgence.
• Un changement de mémoire, d’humeur ou de comportement, s’il est nouveau et progressif, compte autant qu’un déficit moteur.

MedlinePlus ajoute que la céphalée d’une tumeur peut réveiller la nuit, s’aggraver à la toux, à l’effort ou au changement de position, et s’associer à une vision double. Aucun de ces signes n’est spécifique. La plupart des maux de tête n’annoncent pas un cancer. C’est le regroupement, la progression et l’apparition d’un déficit neurologique qui doivent faire demander une IRM.

Sans traitement, la maladie peut en quelques mois entraîner confusion majeure, troubles de la déglutition, crises répétées et perte d’autonomie. Ces évolutions tardives ne servent pas au diagnostic précoce ; elles rappellent seulement que l’attente n’est pas une stratégie.

Comment le diagnostic et les biomarqueurs se précisent-ils ?

L’IRM cérébrale avec produit de contraste est l’examen d’imagerie le plus souvent utilisé. Un scanner peut dépister une masse en urgence, mais c’est l’IRM qui précise le siège, la nécrose centrale et l’œdème. La confirmation du glioblastome ne vient pas de l’image seule. Elle exige un prélèvement de tissu, pendant une opération d’exérèse ou par biopsie stéréotaxique si la tumeur est trop profonde.

Le laboratoire ne se contente plus de l’aspect des cellules. Le consensus SNO/EANO et le PDQ du National Cancer Institute insistent sur le statut IDH et sur la méthylation du promoteur du gène MGMT. Le premier confirme qu’il s’agit bien d’un glioblastome au sens actuel. Le second aide à estimer la sensibilité au témozolomide. D’autres altérations (amplification d’EGFR, mutation du promoteur de TERT, gain du chromosome 7 et perte du 10) étayent le diagnostic moléculaire, sans ouvrir encore, pour la plupart, un médicament de routine.

Jusqu’à 40 % des patients voient l’image se modifier dans les trois mois après la chimioradiothérapie, puis se stabiliser sans nouveau traitement. Ce phénomène, appelé pseudoprogression, est plus rare (autour de 10 %) si l’on prend comme référence l’imagerie faite juste avant la radiothérapie plutôt que l’IRM postopératoire, d’après le texte SNO/EANO de 2025. Les critères RANO 2.0, publiés en 2023, prennent désormais ce premier cliché post-radiothérapie comme examen de référence. Une « progression » trop précoce ne doit pas, à elle seule, faire abandonner un schéma qui fonctionne encore.

Le bilan se fait en équipe. Neurochirurgien, neuro-oncologue, oncologue radiothérapeute et anatomopathologiste lisent ensemble l’image, le compte rendu opératoire et les biomarqueurs. C’est à ce moment que se discute, pour les personnes en bon état général, l’entrée dans un essai, que le consensus SNO/EANO recommande d’envisager d’emblée.

Quel traitement standard suit l’opération ?

Après une exérèse aussi complète que la sécurité le permet, le schéma de référence reste celui de l’essai EORTC-NCIC publié en 2005. Cinq cent soixante-treize patients ont reçu soit 60 Gy en six semaines, soit la même radiothérapie plus du témozolomide à 75 mg/m² par jour pendant l’irradiation (au plus 49 jours), puis six cycles d’entretien à 150 puis 200 mg/m² cinq jours sur vingt-huit. La survie médiane est passée de 12,1 à 14,6 mois ; la survie à deux ans de 10,4 % à 26,5 %. Des toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 sont survenues chez 7 % des patients du bras combiné. Une prophylaxie contre Pneumocystis était prévue pendant la phase concomitante.

Le PDQ du NCI, mis à jour en 2025, reprend ce schéma comme traitement standard du glioblastome nouvellement diagnostiqué. La revue conjointe de 2025 le formule de la même façon pour les patients en bon état général. Allonger le témozolomide au-delà de six cycles, ou densifier les doses, n’a pas montré de bénéfice. L’essai RTOG 0525, résumé par le NCI, a comparé le calendrier classique à un schéma « dense » (21 jours sur 28) : survie médiane 16,6 mois contre 14,9 mois, sans avantage.

Le chirurgien retire ce qui peut l’être sans aggraver un déficit trop lourd. Une tumeur trop profonde peut n’être que biopsiée. Des pastilles de carmustine peuvent être laissées dans la cavité, mais elles ne remplacent pas la chimioradiothérapie systémique. Le bévacizumab (Avastin), ajouté d’emblée à ce trio dans deux essais de phase III (RTOG 0825 et AVAglio), n’a pas allongé la survie globale, restée autour de 16 à 17 mois dans chaque bras, d’après le NCI.

Chez les personnes plus âgées ou plus fragiles, le même consensus européen décrit des schémas raccourcis. Une radiothérapie hypofractionnée, par exemple 40 Gy en 15 fractions, avec ou sans témozolomide, ou le témozolomide seul si le MGMT est méthylé, peuvent remplacer les six semaines classiques. Ces choix se discutent au cas par cas. Les doses ci-dessus viennent d’essais internationaux ; le médecin ou le pharmacien appliquera la recommandation en vigueur en France.

Les champs électriques antitumoraux allongent-ils la survie ?

Oui, dans un essai de phase III, avec un bénéfice mesuré après la chimioradiothérapie, pas à la place de celle-ci. Les champs électriques antitumoraux (TTFields) envoient un courant alternatif de faible intensité, à 200 kHz, via des électrodes collées sur un crâne rasé, reliées à un boîtier portable. Ils perturbent la division des cellules tumorales. La Mayo Clinic les présente comme un traitement qui se combine à la chimiothérapie, souvent proposé après la radiothérapie.

L’analyse finale d’EF-14, parue dans JAMA en 2017, a tiré au sort 695 patients déjà opérés et irradiés avec témozolomide. Le délai médian entre le diagnostic et la randomisation était de 3,8 mois. Le bras champs électriques plus témozolomide d’entretien a obtenu une survie sans progression de 6,7 mois contre 4,0 mois, et une survie globale de 20,9 mois contre 16,0 mois (rapport de risques 0,63). L’appareil devait être porté au moins 18 heures par jour. Une irritation cutanée sous les électrodes a touché 52 % des patients du bras expérimental. Les effets généraux n’étaient pas nettement plus fréquents (48 % contre 44 %).

Wen, Weller et leurs collègues ne placent pas ce dispositif au même rang que la chimioradiothérapie. Ils écrivent que l’ajout des champs électriques à la chimiothérapie d’entretien « peut aussi être envisagé ». Autrement dit, le standard européen de société savante reste la séquence de 2005 ; le boîtier est une option supplémentaire, dont l’accès, le coût et la contrainte du port quotidien varient selon les pays. Le médecin français indiquera si le dispositif est disponible et pris en charge dans votre centre. Ce n’est pas un substitut à la chirurgie, à la radiothérapie ou au témozolomide.

Que disent les chiffres de survie et le statut MGMT ?

Avec un traitement standard, la survie médiane se situe autour de 12 à 18 mois dans les grandes séries de la Mayo Clinic, et autour de 15 mois d’après la Cleveland Clinic. Environ 5 à 7 % des personnes sont en vie à cinq ans ; moins de 10 % selon l’autre encyclopédie clinique. Ces fourchettes décrivent des groupes, pas une personne. L’âge, l’autonomie au diagnostic, le siège de la tumeur, le volume enlevé et le MGMT pèsent davantage qu’une moyenne.

La méthylation du promoteur MGMT reste le biomarqueur le plus utile pour le témozolomide. Dans l’étude compagnon de l’essai EORTC-NCIC, reprise par le NCI, la survie médiane était de 18,2 mois en cas de méthylation contre 12,2 mois en son absence. L’essai RTOG 0525 a confirmé l’effet pronostique (21,2 mois contre 14 mois) sans valider un calendrier de doses plus serré. Le consensus SNO/EANO note qu’il n’existe pas de seuil unique entre « méthylé » et « non méthylé », et qu’une zone grise existe selon la technique de laboratoire.

Pour une tumeur non méthylée, le même consensus indique que la radiothérapie seule peut se discuter, surtout si un essai omet le témozolomide. Le bénéfice clinique de ce médicament est alors plus faible, ce que le NCI exprime aussi avec prudence. Ce n’est pas une raison, à elle seule, de refuser toute chimiothérapie. C’est une raison de poser la question du MGMT et d’un essai dédié.

Sans traitement, la tumeur progresse en quelques mois. Après une récidive, la Mayo Clinic situe souvent la survie restante autour de 6 à 12 mois. Les jeunes adultes, lorsqu’une exérèse large est possible et que le MGMT est méthylé, forment la plus grande part des survies longues. Ces exceptions existent. Elles ne transforment pas le glioblastome en maladie curable.

Les inhibiteurs de PRMT5 tiennent-ils leurs promesses ?

Chez l’animal, oui, de façon nette. Chez l’humain atteint de glioblastome, le premier inhibiteur testé n’a pas produit de réponse. En 2017, Braun, Lees et leurs collègues du MIT ont montré, dans Cancer Cell, que la protéine PRMT5 contrôle un épissage particulier d’introns « retenus » dans le noyau. Bloquer PRMT5, génétiquement ou avec le composé EPZ015666, a ralenti des lignées de GBM, des xénogreffes dérivées de patients et des tumeurs intracérébrales de souris. Un rapport d’expression CLNS1A/RIOK1 était proposé comme biomarqueur de sensibilité.

Ces données expliquent pourquoi la piste a été présentée comme un espoir. Elles ne disent rien d’un bénéfice clinique. L’essai METEOR-1 (NCT02783300), publié en septembre 2025 dans Annals of Oncology par Gounder et ses collègues, a évalué le GSK3326595, inhibiteur de première génération, chez 288 patients, dont une cohorte GBM de 29 personnes. La dose recommandée pour la phase II a été abaissée de 400 à 300 mg par jour en raison de la toxicité. Fatigue (57 %), nausées (48 %) et anémie (48 %) étaient les effets les plus fréquents à cette dose.

Dans la cohorte glioblastome, le taux de réponse a été de 0 % (intervalle de confiance de 0 à 11,9 %). Sept patients ont eu une maladie stable, dix-neuf une progression. La survie sans progression médiane était de 1,3 mois (0,8–1,6) et le taux à six mois de 4 %. Des réponses ont été observées dans d’autres tumeurs (lymphomes, carcinome adénoïde kystique), pas dans le GBM. La combinaison avec le pembrolizumab, chez dix patients de divers cancers, n’a donné aucune réponse.

Une deuxième génération d’inhibiteurs, dits coopératifs de la MTA, vise les tumeurs qui ont perdu le gène MTAP. L’essai NCT06883747, ouvert en 2025, teste le BMS-986504 en phase 0/1 chez des patients atteints de glioblastome récidivant avec délétion de MTAP, avant une réopération prévue, pour mesurer d’abord la pénétration dans le cerveau. Il prévoit jusqu’à douze participants. C’est une question de pharmacologie, pas une preuve d’efficacité. Aucun de ces médicaments n’est un traitement de routine.

Quelles autres pistes d’essai ne concernent pas ce diagnostic ?

Beaucoup de titres parlent de « nouveau traitement du gliome » sans dire de quel gliome il s’agit. Depuis 2021, un glioblastome n’a pas de mutation IDH. Les médicaments qui ciblent l’IDH mutée concernent d’autres tumeurs gliales. Les confondre avec le GBM fait perdre du temps et crée de faux espoirs. La question utile, après la biopsie, est donc : « mon compte rendu dit-il IDH de type sauvage, et quel est le MGMT ? »

L’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle, si utile dans d’autres cancers, n’a pas modifié le standard du glioblastome nouvellement diagnostiqué. Le NCI retient que le bévacizumab n’allonge pas la survie d’emblée, même s’il peut réduire l’œdème. La Mayo Clinic le réserve surtout aux récidives, pour diminuer le volume et les symptômes, sans promettre de guérison. Les lymphocytes CAR-T font l’objet d’essais ; ils ne font pas partie du traitement habituel.

Les vaccins dendritiques, les virus oncolytiques et d’autres immunothérapies restent du domaine de la recherche. Wen et Weller les passent en revue comme pistes, pas comme soins courants. Participer à un essai est, pour une personne en bon état général, la recommandation la plus nette de ce texte. L’essai se choisit selon le MGMT, l’opérabilité, les traitements déjà reçus et les critères d’inclusion, pas selon un communiqué de presse.

Deux précisions évitent des erreurs fréquentes. Un complément alimentaire, une diète « anti-cancer » ou une médecine alternative ne remplacent pas la chimioradiothérapie. La Mayo Clinic le dit sans ambiguïté. Les soins de support (antiépileptiques s’il y a eu crise, corticoïdes pour l’œdème, kinésithérapie, soins palliatifs précoces) font en revanche partie du traitement, en même temps que la radiothérapie, pas après l’échec.

Que proposer si la tumeur réapparaît ?

La récidive est la règle, pas l’exception. Quand l’image et l’état clinique parlent de progression, la mise à jour de 2025 ne désigne pas un unique médicament de deuxième ligne. Un nouvel essai reste prioritaire si l’état général le permet. Une réopération se discute si la lésion est accessible, si un intervalle raisonnable s’est écoulé et si l’on attend un bénéfice de confort ou de diagnostic (pseudoprogression contre vraie reprise).

Le témozolomide peut être repris si le MGMT était méthylé, si la tumeur n’avait pas progressé pendant le premier cours, et si plus de six mois se sont écoulés depuis la dernière prise, d’après le même consensus. Les nitrosourées (lomustine) sont une option fréquente. D’autres cytotoxiques (procarbazine, irinotécan, carboplatine, étoposide) n’ont pas de preuve d’activité claire. Le bévacizumab n’a pas démontré de gain de survie à la récidive ; là où il est disponible, il peut réduire l’œdème et la dose de corticoïdes.

La Mayo Clinic situe souvent la survie après reprise autour de 6 à 12 mois. Cette fourchette dépend de l’âge, du siège, de la vitesse de croissance et de ce qui reste possible. Une réirradiation est étudiée, notamment dans l’essai de phase III LEGATO (EORTC-2227-BTG), cité par le consensus 2025. Tant que les résultats ne sont pas connus, elle n’est pas un standard universel.

La maladie thromboembolique veineuse survient au cours de la vie chez 20 à 30 % des patients, toujours selon SNO/EANO. Il n’y a pas de place pour une prévention primaire systématique par anticoagulant. Le traitement d’une phlébite ou d’une embolie se discute avec le neurologue et le cancérologue, car le risque hémorragique cérébral existe. Ces détails de soins de soutien pèsent autant, au quotidien, qu’un nouveau protocole expérimental.

Quels signes imposent un avis médical rapide ?

Toute céphalée nouvelle et persistante, tout déficit neurologique d’apparition subaiguë, toute première crise d’épilepsie de l’adulte doivent faire consulter sans délai. MedlinePlus demande d’appeler un médecin ou de se rendre aux urgences en cas de crise, de baisse soudaine de la vigilance, de trouble visuel ou de trouble de la parole. En France, le 15 (SAMU) ou le 112 convient à ces tableaux brutaux.

La table suivante résume des seuils concrets, tirés de MedlinePlus et des encyclopédies cliniques, sans les transformer en diagnostic :

Pendant le témozolomide concomitant, l’essai de 2005 prévoyait une surveillance rapprochée de la numération et une prophylaxie anti-Pneumocystis. Une fièvre, des hématomes inexpliqués ou une grande fatigue ne sont pas des « effets attendus » à minimiser de soi-même. Le pharmacien et le service de neuro-oncologie savent quand reporter une prise. Après l’irradiation, une aggravation clinique dans les trois premiers mois peut être une pseudoprogression autant qu’une reprise. C’est l’équipe, parfois aidée d’une TEP aux acides aminés, qui tranche, pas une lecture isolée de l’IRM.

Conclusion

Le glioblastome reste une tumeur de grade 4, sans mutation IDH, dont le soin de référence n’a pas été remplacé. La séquence chirurgie, 60 Gy et témozolomide à 75 mg/m² puis 150-200 mg/m² a allongé la survie médiane de 12,1 à 14,6 mois. Les champs électriques y ont ajouté, dans EF-14, un gain mesuré après cette séquence. L’inhibition de PRMT5, spectaculaire chez la souris en 2017, n’a pas produit de réponse dans la cohorte GBM de METEOR-1 en 2025. Les essais de nouvelle génération, comme NCT06883747, testent d’abord si le médicament atteint la tumeur.

Si vous ou un proche recevez ce diagnostic, partez du compte rendu, pas d’un titre de presse. Faites préciser l’IDH, le MGMT et, le cas échéant, le MTAP. Demandez si un essai est ouvert avant de commencer la chimioradiothérapie, et quels signes (crise, trouble de la parole, fièvre sous chimiothérapie) doivent faire appeler le 15 ou le 112. Le pharmacien et le neuro-oncologue ajusteront les doses locales ; les chiffres de cette page viennent d’essais et de recommandations internationales, pas d’une notice française.

La maladie récidive presque toujours. Prévoir tôt les soins de support, le traitement des crises, la cortisone à la plus petite dose utile et un interlocuteur pour les questions de thrombose n’est pas un abandon. C’est ce qui rend les semaines de radiothérapie et, parfois, le port d’un casque d’électrodes, tenables. Les pistes moléculaires méritent d’être suivies dans un essai. Elles ne justifient pas de retarder le schéma dont le bénéfice, même limité, a déjà été mesuré chez des centaines de patients.

Sources

1. Glioblastoma: What It Is, Symptoms & Prognosis. Cleveland Clinic, 8 octobre 2026.
2. Glioblastoma – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 5 mars 2026.
3. Glioblastoma – Diagnosis and treatment. Mayo Clinic, 5 mars 2026.
4. Glioblastoma – Survival Rates. Mayo Clinic, 5 mars 2026.
5. Brain tumor – primary – adults. MedlinePlus, 21 octobre 2025.
6. Central Nervous System Tumors Treatment (PDQ®) – Health Professional Version. National Cancer Institute, 28 mars 2025.
7. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. : Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine, 10 mars 2005.
8. Stupp R, Taillibert S, Kanner A et al. : Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 19 décembre 2017.
9. Braun CJ, Stanciu M, Boutz PL et al. : Coordinated Splicing of Regulatory Detained Introns within Oncogenic Transcripts Creates an Exploitable Vulnerability in Malignant Glioma. Cancer Cell, 9 octobre 2017.
10. Gounder MM, Martin-Romano P, Italiano A et al. : Phase Ib and dose-expansion study of GSK3326595, a PRMT5 inhibitor as monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients with advanced cancers. Annals of Oncology, 9 septembre 2025.
11. Wen PY, Weller M, Lee EQ et al. : Glioblastoma in adults: A Society for Neuro-Oncology (SNO) and European Society of Neuro-Oncology (EANO) consensus review on current management and future directions. Neuro-Oncology, 1er novembre 2025.
12. Clinical Trial of BMS-986504 in Recurrent GBM Patients. ClinicalTrials.gov, 28 avril 2025.