Tréhalose et infection à C. difficile : le vrai lien

Le tréhalose, un sucre utilisé comme additif alimentaire, n’a pas de lien de cause à effet démontré avec l’épidémie d’infections à Clostridioides difficile chez l’humain. Des souches épidémiques savent métaboliser de très faibles concentrations de ce disaccharide en laboratoire, mais les études cliniques menées ensuite n’ont pas associé ces variants génétiques à une mortalité ni à une gravité plus élevées.

Un article de Nature a proposé que l’arrivée de ce sucre dans les aliments transformés avait sélectionné les lignées RT027 et RT078. Les travaux suivants, portant sur plus de 5 000 génomes et sur des patients hospitalisés, n’ont pas confirmé ce scénario. Les Centers for Disease Control and Prevention estiment encore près d’un demi-million d’infections par an aux États-Unis, et leur rapport sur les menaces de résistance pour 2023 en compte plus de 400 000, avec plus de 11 000 décès hospitaliers.

Les variants du métabolisme du tréhalose sont fréquents bien au-delà des deux ribotypes « vedettes ». L’import de tréhalose de synthèse restait inférieur à 1 g par personne et par an au début des années 2000, contre environ 100 g issus de sources naturelles. La mise à jour 2021 de l’Infectious Diseases Society of America et de la Society for Healthcare Epidemiology of America place la fidaxomicine en tête du traitement d’un premier épisode. Les pages qui suivent séparent l’hypothèse de laboratoire, les données humaines, le risque réel et le moment de consulter.

Qu’est-ce que le tréhalose dans les aliments ?

Le tréhalose est un disaccharide formé de deux molécules de glucose. On le trouve à l’état naturel dans les champignons, le miel, certaines algues et des aliments fermentés. L’industrie l’ajoute aussi pour retenir l’eau, protéger la texture à la congélation et adoucir le goût, dans des produits de boulangerie, des crèmes glacées, des plats préparés ou des viandes.

La Food and Drug Administration des États-Unis a clos le 5 octobre 2000 l’avis GRAS n° 45 déposé par Hayashibara International. L’agence n’a pas soulevé de questions sur l’usage du tréhalose dans les aliments en général, y compris les produits carnés, aux doses de bonnes pratiques de fabrication. Ce statut « generally recognized as safe » n’est pas une preuve d’innocuité intestinale vis-à-vis d’une bactérie précise. Il dit seulement que, pour les usages notifiés, l’agence n’a pas contesté la conclusion de sécurité du notifiant.

Le sucre est hydrolysé dans l’intestin grêle par la tréhalase de la bordure en brosse, puis absorbé sous forme de glucose. Une fraction peut échapper à cette digestion et atteindre le côlon, surtout si la dose est élevée ou si l’activité enzymatique est basse. L’équipe de Collins a d’ailleurs détecté du tréhalose dans le liquide d’iléostomie humaine, ce qui a servi d’argument pour dire que l’additif peut parvenir jusqu’à l’écosystème intestinal.

Rien dans ces données n’identifie un aliment unique à bannir. Les champignons, le pain ou la bière en contiennent aussi, à des teneurs variables. Lire une liste d’ingrédients à la recherche du mot « tréhalose » n’a d’intérêt que si votre médecin vous a demandé de documenter votre alimentation dans un contexte très particulier, ce que les recommandations d’infectiologie ne demandent pas.

Comment C. difficile infecte-t-il l’intestin ?

Clostridioides difficile, autrefois Clostridium difficile, est une bactérie sporulée qui sécrète surtout deux toxines, A et B. Ces toxines endommagent la muqueuse du côlon et déclenchent une diarrhée, parfois une colite. Les spores survivent des mois, voire des années, sur les surfaces, dans le sol et sur les mains mal lavées. Une fois avalées, elles peuvent germer si le microbiote qui, d’habitude, les empêche de s’installer a été affaibli.

Les antibiotiques restent le grand levier. Ils tuent des bactéries utiles en même temps que le germe visé, et cet effet sur le microbiote peut durer plusieurs mois. D’après les CDC, le risque d’infection est jusqu’à dix fois plus élevé pendant le traitement et le mois qui suit. Toute molécule peut être en cause. Les familles le plus souvent citées par la Mayo Clinic sont la clindamycine, les céphalosporines, les pénicillines et les fluoroquinolones. Les inhibiteurs de la pompe à protons, qui baissent l’acidité gastrique, figurent aussi parmi les cofacteurs possibles.

La colonisation n’est pas la maladie. Beaucoup de personnes portent la bactérie sans diarrhée. Le diagnostic d’infection repose sur des selles liquides non expliquées et un test de laboratoire positif, pas sur un prélèvement chez quelqu’un qui a des selles formées. Tester trop large, surtout avec une PCR très sensible, fait prendre pour une infection ce qui n’est qu’un portage.

Les formes graves vont jusqu’à la colite, le mégacôlon toxique, la perforation, le sepsis et le décès. Ces complications restent rares par rapport au nombre total d’épisodes. Elles suffisent pourtant à justifier une consultation rapide dès qu’une diarrhée aqueuse s’installe pendant ou après un antibiotique, surtout après 65 ans ou en établissement de soins.

Pourquoi les souches RT027 et RT078 ont-elles attiré l’attention ?

Au tournant des années 2000, deux lignées se sont imposées dans les hôpitaux d’Amérique du Nord et d’Europe. Le ribotype 027 a été lié à des épidémies hospitalières et à une mortalité plus élevée. Le ribotype 078, plus souvent associé à l’élevage, a aussi gagné du terrain. La question ouverte était simple. Qu’est-ce qui avait donné à ces souches un avantage soudain ?

L’équipe de J. Collins et R. A. Britton a comparé la croissance de nombreuses souches sur du tréhalose. Seuls RT027 et RT078 poussaient nettement à 10 mM, alors que la plupart des autres souches avaient besoin de concentrations plus hautes, de l’ordre de 50 mM. Le mécanisme n’était pas le même. RT027 porte une mutation L172I dans le répresseur TreR, ce qui rend la souche plus de 500 fois plus sensible au sucre et déréprime l’enzyme phosphotrehalase TreA. RT078 a acquis un îlot de quatre gènes, dont un transporteur PTS (ptsT) nécessaire et suffisant pour croître à faible dose.

Chez la souris, un régime contenant du tréhalose a accru la virulence d’une souche RT027. Les auteurs ont proposé que l’autorisation alimentaire du sucre, juste avant l’essor de ces lignées, avait contribué à les sélectionner et à les rendre plus agressives. L’article de Nature, mis en ligne le 3 janvier 2018, a largement circulé. Il s’agissait d’une hypothèse élégante, étayée par la génétique et un modèle animal, pas d’une démonstration épidémiologique chez l’humain.

Une autre piste, plus ancienne, porte sur les fluoroquinolones. Eyre et ses collègues rappellent que la résistance à cette famille, acquise à deux reprises, a probablement favorisé la diffusion de RT027 au début des épidémies nord-américaines et européennes. Au Royaume-Uni, la baisse de prescription de ces antibiotiques a coïncidé avec un recul marqué de ce ribotype. Ce scénario n’exclut pas un rôle du régime. Il rappelle que le succès d’une souche hospitalière a plusieurs moteurs, dont l’usage des antibiotiques et l’hygiène.

Les études humaines confirment-elles l’hypothèse du tréhalose ?

Non. Les variants du métabolisme du tréhalose sont répandus dans toute la diversité de C. difficile, et ils ne prédisent ni la mortalité ni la gravité chez les patients. David W. Eyre et ses collègues ont analysé 5 232 isolats déjà séquencés. La mutation TreR de RT027 se retrouvait dans 24 des 29 types de séquence du clade 2 (83 %). Le variant de RT017 occupait 10 des 11 types du clade 4 (91 %). L’îlot de quatre gènes, présenté comme propre à RT078, était présent dans 40 des 167 types de séquence, soit 24 %, et dans les cinq clades d’intérêt clinique.

Chez 208 infections à ribotype 015, l’îlot était là dans 98 cas (47 %). Vingt-sept patients (13 %) sont morts dans les 30 jours. Après ajustement sur l’âge, le sexe et le type de séquence, il n’y avait pas d’association entre cet îlot et la mortalité (odds ratio 0,36 ; intervalle de confiance à 95 % 0,09-1,34 ; p = 0,13). Les chiffres d’import montrent un apport de synthèse trop faible pour porter à lui seul une épidémie. États-Unis, Royaume-Uni, Allemagne et Union européenne importaient moins de 1 g de tréhalose de synthèse par personne et par an entre 2000 et 2006, puis moins de 9 g entre 2007 et 2012, contre environ 100 g provenant d’aliments naturels. Dans un modèle intestinal humain, le sucre n’a pas augmenté la virulence de RT027 et a plutôt freiné la production de toxines.

Katie Saund et ses collègues ont repris la question dans une cohorte de 1 144 épisodes hospitaliers, avec appariement sur le risque clinique. Le variant TreR L172I avait un odds ratio de 1,60 pour une issue grave, non significatif (0,84-3,05). L’îlot de quatre gènes allait plutôt dans l’autre direction (0,35 ; 0,09-1,32). Les trois variants combinés donnaient un odds ratio de 1,10 (0,61-1,99). L’étude n’appuie pas l’idée que ces gènes rendent l’infection plus grave chez l’humain.

La revue de Buckley, Moura et Wilcox, dans Current Opinion in Gastroenterology (2021), conclut qu’il n’existe pas d’association causale prouvée entre la consommation de tréhalose et l’incidence ou la gravité de l’infection humaine. Le microbiote intestinal métabolise une partie du sucre, ce qui peut retirer l’avantage compétitif imaginé en milieu pauvre. Un modèle colique pilote du même groupe a même vu le tréhalose empêcher une infection simulée, contrairement au glucose ou au sérum physiologique, avec un microbiote plus riche en Faecalibacterium et Finegoldia. Une partie de ces expériences de modèle intestinal a été financée par Hayashibara, producteur du sucre. Cela n’invalide pas les chiffres, mais impose de les lire avec les études indépendantes d’Eyre et de Saund.

Faut-il éviter le tréhalose au quotidien ?

Pour la population générale, non. Un régime d’éviction de ce sucre n’a pas de fondement clinique démontré pour prévenir l’infection à C. difficile. La revue de 2021 conclut qu’une alimentation ordinaire contenant ce sucre n’augmente pas le risque d’infection. Ni les pages grand public des CDC, ni la mise à jour thérapeutique IDSA/SHEA de 2021 n’en font un levier de prévention.

Les personnes les plus exposées restent celles qui prennent un antibiotique, qui ont plus de 65 ans, qui séjournent à l’hôpital ou en Ehpad, ou qui ont déjà eu l’infection. Modifier le menu pour retirer un additif, tout en laissant intacte la prescription antibiotique, inverse les priorités. Le geste utile, avant une ordonnance, est de demander si l’antibiotique est indispensable, s’il peut être plus étroitement ciblé, et pour quelle durée.

Pendant un épisode de diarrhée, l’enjeu n’est pas le tréhalose de la liste d’ingrédients. Il s’agit de boire, de garder une alimentation simple (riz, pommes de terre, bananes, bouillons) selon les conseils de la Mayo Clinic, et de ne pas tester les selles formées. Un régime « sans sucre » improvisé n’a pas d’effet prouvé sur la bactérie et peut aggraver la fatigue.

Les établissements de soins n’ont pas, à ce jour, de consigne internationale de retirer le tréhalose des plateaux-repas en cas de cluster RT027 ou RT078. Une telle mesure resterait expérimentale. En France, c’est le médecin ou le pharmacien, d’après les protocoles locaux, qui tranchent. L’additif n’a pas à devenir le bouc émissaire d’une infection dont le moteur principal reste la perturbation du microbiote par les antibiotiques et la transmission des spores.

Quels facteurs augmentent vraiment le risque d’infection ?

L’antibiotique récent, l’âge et le séjour en établissement de soins pèsent beaucoup plus que la présence de tréhalose dans un dessert glacé ou des pâtes. Les CDC soulignent qu’on peut tomber malade sans aucun de ces facteurs, mais que leur combinaison explique l’essentiel des cas. Dans le rapport américain de 2023, les personnes de 65 ans et plus ont un taux 4,5 à 5 fois plus élevé que les plus jeunes. Une étude citée par la Mayo Clinic allait jusqu’à un risque multiplié par dix après 65 ans.

Les autres terrains bien décrits sont un système immunitaire affaibli (cancer, greffe, chimiothérapie), une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, une insuffisance rénale chronique, une chirurgie digestive récente et un épisode antérieur. Chaque récidive rend la suivante plus probable. Les inhibiteurs de la pompe à protons s’ajoutent à la liste, sans en être la cause unique.

• La clindamycine, les céphalosporines, les pénicillines et les fluoroquinolones sont les familles le plus souvent associées à l’infection.
• Un séjour à l’hôpital, en maison de retraite ou en soins de longue durée multiplie les contacts avec les spores.
• Un épisode déjà traité laisse un microbiote fragile pendant des semaines, parfois plus.
• Les selles d’un porteur, même peu symptomatique, contaminent toilettes, poignées, thermomètres et stéthoscopes.

La part communautaire a augmenté. On n’est plus seulement « à risque » dans un service de gériatrie. Une diarrhée aqueuse après une cure de sinusite ou une extraction dentaire traitée par clindamycine mérite la même attention qu’une diarrhée nosocomiale. Les CDC rappellent que les effets des antibiotiques sur le microbiote durent plusieurs mois. Pendant cette fenêtre, une spore avalée a plus de chances de s’installer.

Infection à C. difficile : quand voir un médecin

Trois selles aqueuses ou plus par jour, surtout pendant un antibiotique ou dans les semaines qui suivent, suffisent à appeler votre médecin traitant. La Mayo Clinic ajoute comme motifs de rendez-vous une fièvre nouvelle, une douleur abdominale intense et du sang dans les selles. Les symptômes commencent souvent 5 à 10 jours après le début de l’antibiotique, parfois dès le premier jour, parfois jusqu’à trois mois plus tard.

Une forme modérée se limite en général à une diarrhée liquide plus de trois fois par jour pendant plus d’un jour, avec des crampes. Une forme grave peut atteindre 10 à 15 selles par jour, avec fièvre, nausées, ventre gonflé, déshydratation, accélération du pouls, voire insuffisance rénale. Le mégacôlon toxique et le sepsis sont rares, mais ils relèvent des urgences. En France, en cas de malaise intense, de ventre très distendu, de signes de choc ou de diarrhée incoercible chez une personne âgée, appelez le 15 ou le 112.

Le test se fait sur des selles liquides. Un résultat positif chez quelqu’un qui n’a plus de diarrhée ne guide pas le traitement et peut rester positif des semaines, selon la page de diagnostic de la Mayo Clinic. Les personnes qui portent la bactérie sans être malades ne sont pas traitées. L’arrêt de l’antibiotique en cours, s’il est possible sans danger, fait souvent partie de la première décision, avant même le choix de la molécule dirigée contre C. difficile.

Quels traitements indiquent les recommandations américaines ?

La mise à jour 2021 de l’IDSA et de la SHEA, destinée aux adultes soignés aux États-Unis, suggère la fidaxomicine plutôt qu’une cure standard de vancomycine pour un premier épisode (recommandation conditionnelle, certitude modérée). Le schéma usuel est 200 mg deux fois par jour pendant 10 jours. La vancomycine orale, 125 mg quatre fois par jour pendant 10 jours, reste une alternative acceptable, souvent plus accessible. Le métronidazole oral (500 mg trois fois par jour, 10 à 14 jours) n’est plus qu’un recours si les deux autres manquent, et seulement dans une forme non grave.

Pour une première récidive, la fidaxomicine reste préférée, en schéma standard ou en schéma prolongé (deux fois par jour 5 jours, puis un jour sur deux pendant 20 jours). La vancomycine en dégression, ou une nouvelle cure de 10 jours, sont des options. À partir de la deuxième récidive, s’ajoutent la vancomycine suivie de rifaximine, et la transplantation de microbiote fécal après au moins trois épisodes traités. Le bezlotoxumab, anticorps monoclonal contre la toxine B, peut être associé aux antibiotiques en cas de récidive dans les 6 mois (10 mg/kg en une perfusion). La FDA avertit de le réserver, en cas d’insuffisance cardiaque, aux situations où le bénéfice l’emporte sur le risque.

Ces doses et ces choix sont américains. En France, le médecin applique les protocoles locaux et l’avis du pharmacien. La Mayo Clinic décrit les mêmes familles de médicaments et rappelle qu’environ 25 % des personnes traitées refont un épisode. Après trois infections, le risque de nouvelle récidive dépasse 50 %. La chirurgie (colectomie) est réservée aux formes fulminantes, avec choc, iléus ou mégacôlon.

Les probiotiques du commerce n’ont pas de place claire. Les données sont contradictoires, et la Mayo Clinic indique que leur rôle n’est pas établi en dehors d’essais. Boire, corriger les sels minéraux et reprendre une alimentation simple restent le socle, pendant que l’antibiotique ciblé fait effet. Les symptômes s’améliorent souvent en quelques jours. Il faut aller jusqu’au bout de la cure prescrite, même si le transit se calme plus tôt.

Comment limiter la transmission des spores ?

Le lavage des mains à l’eau et au savon, après les toilettes et avant de manger, reste le geste le plus utile. Les gels hydroalcooliques ne détruisent pas les spores de C. difficile. La Mayo Clinic et les CDC le répètent. Dans une chambre d’hôpital, le personnel porte gants et surblouse. Les surfaces se nettoient avec un produit sporicide, souvent à base de chlore, pas avec un détergent ordinaire.

À la maison, la même logique s’applique sans matériel d’hôpital. Nettoyer la cuvette, la chasse, le siège et les poignées après une diarrhée, laver le linge souillé à part à haute température, ne pas partager serviettes ni gants de toilette. Les spores voyagent aussi par les thermomètres, les télécommandes et les rails de lit. Un visiteur qui vient d’un service où circule l’infection a intérêt à se laver les mains au savon en sortant, pas seulement au distributeur de gel.

La prévention primaire, elle, se joue avant la sporulation. Chaque antibiotique inutile ou trop long ouvre une brèche. Les CDC demandent d’en parler avec le soignant au moment de l’ordonnance, et de savoir quoi faire si une diarrhée apparaît. Dans les établissements, l’isolement dès la suspicion, sans attendre le résultat du laboratoire, limite les cas secondaires. Un patient peut rester porteur après la guérison clinique. On ne répète pas le test pour « vérifier la négativation ».

Rien de tout cela ne cible le tréhalose du placard. La bactérie se transmet par les selles et survit sous forme de spore. L’additif n’entre pas dans cette chaîne. Confondre les deux entretient une peur alimentaire alors que le levier efficace est déjà connu.

Conclusion

Le tréhalose a fourni une belle histoire de laboratoire. Deux lignées épidémiques savent, chacune à sa manière, tirer parti de faibles doses de ce disaccharide, et la souris infectée va plus mal quand on lui en donne. Chez l’humain, les variants correspondants sont trop banals, l’import de sucre de synthèse trop modeste au moment de l’épidémie, et les issues cliniques trop indépendantes de ces gènes pour en faire la cause de la vague des années 2000. La résistance aux fluoroquinolones et la pression antibiotique restent des explications plus solides du succès hospitalier de RT027.

Les chiffres américains de 2023 parlent encore d’une maladie fréquente et coûteuse, désormais classée menace sérieuse plutôt qu’urgente, grâce surtout au contrôle de l’infection et à un usage plus prudent des antibiotiques. Rien dans ces courbes n’invite à chasser le tréhalose des étiquettes. Tout y invite à traiter une diarrhée aqueuse pendant ou après un antibiotique comme un signal, pas comme un détail de transit.

Si vous prenez un antibiotique et que vous avez au moins trois selles liquides dans la journée, contactez votre médecin traitant, emportez la liste des médicaments, et décrivez la fièvre, le sang éventuel et la douleur. En cas de grand malaise, de ventre distendu ou de signes de déshydratation grave, appelez le 15 ou le 112. C’est cette conduite, et non l’éviction d’un additif, qui change le pronostic.

Sources

1. Collins J, Robinson C, Danhof H et al. : Dietary trehalose enhances virulence of epidemic Clostridium difficile. Nature, 3 janvier 2018.
2. Eyre DW, Didelot X, Buckley AM et al. : Clostridium difficile trehalose metabolism variants are common and not associated with adverse patient outcomes when variably present in the same lineage. EBioMedicine, 27 avril 2019.
3. Saund K, Rao K, Young VB et al. : Genetic Determinants of Trehalose Utilization Are Not Associated With Severe Clostridium difficile Infection Outcome. Open Forum Infectious Diseases, 4 janvier 2020.
4. Buckley AM, Moura IB, Wilcox MH : Is there a causal relationship between trehalose consumption and Clostridioides difficile infection?. Current Opinion in Gastroenterology, janvier 2021.
5. About C. diff (Clostridioides difficile). Centers for Disease Control and Prevention, 13 mai 2026.
6. Clostridioides difficile | AR Threats Report. Centers for Disease Control and Prevention, données 2023.
7. C. difficile infection – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 1er septembre 2023.
8. C. difficile infection – Diagnosis and treatment. Mayo Clinic, 1er septembre 2023.
9. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM et al. : Clinical Practice Guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults. Clinical Infectious Diseases, 14 juin 2021.
10. GRN No. 45 Trehalose. U.S. Food and Drug Administration, 5 octobre 2000.
11. Buckley AM, Moura IB, Arai N et al. : Trehalose-Induced Remodelling of the Human Microbiota Affects Clostridioides difficile Infection Outcome in an In Vitro Colonic Model: A Pilot Study. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2 juillet 2021.