Le diabète de type 2 est en train d’être redéfini comme une maladie auto-immune plutôt que comme un trouble métabolique, a déclaré un auteur d’une nouvelle étude publiée dans Nature Medicine cette semaine, dont les résultats pourraient conduire à de nouveaux traitements du diabète qui ciblent le système immunitaire pour essayer de contrôler la glycémie.
Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont montré qu’un anticorps appelé anti-CD20, qui cible et élimine les cellules B matures dans le système immunitaire, a arrêté le diabète de type 2 chez des souris de laboratoire susceptibles de développer la maladie et a rétabli la glycémie normale.
Anti-CD20, disponible aux États-Unis sous les noms commerciaux Rituxan et MabThera, est déjà approuvé comme traitement pour les maladies soméo-immunes et les cancers du sang chez l’homme, mais d’autres recherches sont nécessaires pour voir si cela fonctionnera contre le diabète chez les humains.
Les chercheurs pensent que la résistance à l’insuline, caractéristique du diabète de type 2 (contrairement au diabète de type 1 où les cellules productrices d’insuline sont détruites), est le résultat des cellules B et d’autres cellules immunitaires qui attaquent les propres tissus.
Le coauteur Daniel Winer, maintenant pathologiste endocrinien au University Health Network de l’Université de Toronto à Ontario, Canada, a commencé à travailler sur l’étude en tant que chercheur postdoctoral à l’École de médecine de l’Université de Stanford, en Californie. Il a déclaré à la presse que :
« Nous sommes en train de redéfinir l’une des maladies les plus courantes en Amérique comme une maladie auto-immune, plutôt qu’une maladie purement métabolique. »
« Ce travail va changer la façon dont les gens pensent à l’obésité, et aura probablement un impact sur la médecine pour les années à venir alors que les médecins commencent à se concentrer sur les traitements immunomodulateurs du diabète de type 2 », a-t-il ajouté.
La découverte rapproche le diabète de type 2, considéré jusqu’à présent comme une maladie métabolique, du diabète de type 1, où les systèmes immunitaires attaquent et détruisent les cellules productrices d’insuline dans le pancréas.
Le diabète de type 2 survient lorsque les tissus du corps deviennent progressivement de plus en plus résistants à l’insuline, l’hormone qui absorbe le glucose alimentaire et le transporte dans les cellules pour le convertir en énergie.
Nous ne savons pas ce qui fait que les tissus deviennent résistants à l’insuline dans le diabète de type 2, mais nous savons qu’il est lié à l’obésité et souvent présent dans les familles.
Les co-premiers auteurs de l’étude avec Daniel Winer sont son frère jumeau Shawn Winer, de l’Hospital for Sick Children de l’Université de Toronto, et l’associé de recherche Stanford, Lei Shen. L’auteur principal est le professeur de pathologie de Stanford, Edgar Engleman, qui est également directeur du Centre du sang de Stanford.
Il y a quelques années, Daniel et Shawn Winer ont commencé à penser que les cellules immunitaires, y compris les cellules T (impliquées principalement dans les réponses immunitaires à médiation cellulaire) et les lymphocytes B (principalement impliqués dans les anticorps), peuvent causer une inflammation des tissus adipeux environnants.
Nourrir les souris un régime riche en graisses et en calories conduit à ce type d’inflammation, à la suite de la croissance des cellules adipeuses plus rapide que le sang (une chose similaire se produit chez les humains atteints de diabète de type 2). Ainsi, les cellules graisseuses commencent à mourir, à répandre leur contenu, que les cellules de nettoyage du système immunitaire, les macrophages, viennent et épongent.
Engleman a dit :
« Cette réaction immunitaire provoque des ravages dans le tissu adipeux. »
En étudiant la réaction de plus près, les chercheurs ont découvert qu’elle implique non seulement les macrophages, mais aussi les lymphocytes T et les cellules B, qui inhibent progressivement la capacité des cellules graisseuses restantes à répondre à l’insuline, provoquant l’infiltration des acides gras dans le sang.
Un niveau trop élevé d’acides gras dans le sang entraîne une stéatose hépatique, un taux élevé de cholestérol, une pression artérielle élevée et encore plus d’insulinorésistance dans le corps.
Pour tester leurs idées à l’époque (un article publié en 2009 dans Nature Medicine avec Shawn Winer comme premier auteur décrit ce travail précoce), les chercheurs ont nourri des souris de laboratoire avec un régime riche en graisses et en calories, de sorte qu’en quelques semaines elles ont commencé à devenir obèses et leur sucre de sang a commencé à augmenter. Mais lorsque les chercheurs ont bloqué l’action des lymphocytes T, les cellules du système immunitaire qui déclenchent des réponses à l’intérieur des cellules dans les tissus, les souris n’ont pas développé de diabète.
Ils ont donc commencé à étudier les cellules B, les cellules qui agissent en stimulant les cellules T et en produisant des anticorps. Ils s’intéressaient aux cellules B parce que les anticorps qu’ils fabriquent non seulement protègent l’organisme contre l’infection, mais peuvent aussi causer des maladies.
Pour cette partie de leur travail, ils ont génétiquement modifié les souris pour qu’elles manquent de cellules B, puis les ont mises dans un régime riche en graisses et en calories, et elles n’ont pas développé de résistance à l’insuline. Mais quand ils ont injecté ces mêmes souris avec des cellules B ou des anticorps provenant de souris insulino-résistantes, leur capacité à métaboliser le glucose a diminué et leur taux d’insuline à jeun a augmenté.
Pour voir si un tel effet se produit chez les humains, les chercheurs ont ensuite étudié 32 personnes en surpoids, appariés pour l’âge et le poids, et ne différant que par leur sensibilité à l’insuline.
Ils ont constaté que ceux qui avaient une résistance à l’insuline produisaient des anticorps contre certaines de leurs propres protéines, alors que celles qui n’étaient pas résistantes à l’insuline n’avaient pas ces anticorps.
Daniel Winer a déclaré que c’était « hautement suggestif » que le développement de la résistance à l’insuline chez les humains implique le corps ciblant ses propres protéines.
« Il relie vraiment le concept de résistance à l’insuline à l’auto-immunité », a-t-il expliqué.
Winer pense qu’il sera peut-être possible un jour de développer des vaccins contre le diabète de type 2, qui déclenchent des réponses immunitaires protectrices plutôt que nocives, « si nous pouvions identifier un panel d’anticorps qui pourraient protéger contre l’insulino-résistance ».
Dans une dernière étape de l’étude, les chercheurs ont testé l’effet d’un homologue de souris contre l’anticorps anti-CD20 approuvé par la FDA, Rituximab, chez des souris nourries avec un régime riche en graisses et en calories pendant 6 semaines. Ils ont montré que l’anti-CD20 se fixait sur les lymphocytes B matures et visait à les détruire.
Cependant, l’anti-CD20 n’arrête pas les nouvelles cellules B : après une période initiale de traitement, les souris améliorent leur capacité à métaboliser le glucose et leurs taux d’insuline à jeun augmentent, mais après un certain temps, comme dans un traitement qui dure 40 jours plus tard, elles ont commencé à développer une résistance à l’insuline à mesure que de nouveaux lots de cellules B étaient générés.
Les chercheurs ont mis en garde contre le fait de sauter aux conclusions que le rituximab fonctionnera de la même manière chez les humains, surtout si leur diabète de type 2 est déjà établi.
Engleman a déclaré que même si leurs résultats « suggèrent fortement que la modulation immunitaire devrait être considérée comme une thérapie potentielle », jusqu’à ce que nous puissions prouver ces effets chez les humains et tester avec succès les thérapies dans les essais cliniques, « régime et exercice sont encore les meilleurs pour le diabète chez l’homme ».
Les fonds pour la recherche proviennent des National Institutes of Health. Daniel et Shawn Winer, de l’Université Stanford et The Hospital for Sick Children de Toronto, ont déposé des demandes de brevet conjointes relativement à l’utilisation de cellules B et d’autres agents décrits dans les études.
« Les cellules B favorisent la résistance à l’insuline par la modulation des cellules T et la production d’anticorps IgG pathogènes. »
**Nouvelles Perspectives de Recherche sur le Diabète de Type 2**
En 2024, des études récentes ont mis en lumière d’autres mécanismes immunitaires pouvant contribuer à la résistance à l’insuline. Des travaux explorent l’impact des cytokines pro-inflammatoires, qui peuvent exacerber l’inflammation tissulaire et aggraver la résistance à l’insuline. Une étude a révélé que l’inhibition de certaines cytokines pouvait réduire significativement l’insulinorésistance chez les modèles animaux.
Par ailleurs, des recherches émergentes se penchent sur le rôle des microbiotes intestinaux dans la régulation du métabolisme et de l’immunité. Des études ont démontré que des profils de microbiotes dysbiotiques sont associés à une augmentation de l’inflammation systémique et à une altération de la sensibilité à l’insuline. L’intervention sur le microbiote par des probiotiques pourrait offrir des avenues prometteuses pour la prévention et le traitement du diabète de type 2.
Enfin, l’approche d’immunothérapie ciblée se développe rapidement, avec des essais cliniques en cours pour évaluer l’utilisation d’anticorps monoclonaux similaires à l’anti-CD20 chez les humains. Ces traitements visent à moduler la réponse immunitaire sans compromettre l’immunité globale, ce qui pourrait révolutionner la prise en charge du diabète de type 2 à l’avenir.
Ces nouvelles perspectives soulignent l’importance d’une approche intégrative dans la recherche sur le diabète de type 2, reliant immunologie, métabolisme, et santé intestinale pour mieux comprendre et traiter cette maladie complexe.
