À l’aide de techniques de pointe, les chercheurs ont étudié le mécanisme par lequel les antidépresseurs courants fonctionnent, bloquant finalement des récepteurs spécifiques responsables de leur action. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à la conception d’antidépresseurs améliorés et à action plus rapide.
La dépression se caractérise par une humeur persistante négative et un sentiment de désespoir, en étant l’un des troubles mentaux les plus répandus, notamment aux États-Unis. En 2014, environ 15,7 millions d’adultes américains avaient connu au moins un épisode dépressif majeur, représentant près de 6,7 % de la population adulte du pays.
Les traitements contre la dépression incluent généralement des thérapies psychologiques combinées à des médicaments. Parmi ces derniers, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont les plus fréquemment prescrits, avec des marques comme Prozac et Zoloft.
Bien que les ISRS puissent bénéficier à certaines personnes souffrant de dépression, leur efficacité n’est pas universelle. En effet, tout le monde ne réagit pas favorablement à ces traitements, et les effets secondaires tels que nausées, insomnies, agitation ou dysfonction érectile peuvent s’avérer désagréables.
De plus, les ISRS peuvent nécessiter un certain temps avant de montrer leurs effets. Bien que certaines personnes ressentent des bénéfices en quelques heures ou minutes, la majorité ne ressentent l’effet antidépresseur complet qu’après plusieurs semaines, voire des mois de traitement.
Comment fonctionnent les ISRS?
Dans le cerveau, les neurones communiquent en libérant des neurotransmetteurs dans un espace entre les cellules, appelé synapse. La sérotonine est l’un de ces neurotransmetteurs, qui est libérée par un neurone et se lie aux récepteurs d’un autre.
Généralement, après sa libération, la sérotonine est réabsorbée par le premier neurone pour une réutilisation ultérieure. Les ISRS empêchent cette réabsorption, permettant ainsi à la sérotonine de rester plus longtemps dans la synapse, ce qui intensifie son effet.
Bien que les ISRS soient connus depuis les années 1950, leur mécanisme d’action exact reste encore mal compris. Au moins 1000 types de neurones peuvent être influencés par une augmentation de la sérotonine, certains étant excités tandis que d’autres sont inhibés.
Cette réponse mixte est due aux 14 sous-types de récepteurs de la sérotonine présents dans le corps, et un seul neurone peut contenir un mélange de ces récepteurs. Identifier quel sous-type de récepteur joue le rôle le plus essentiel demeure un défi.
Le rôle du gyrus denté
Un groupe de scientifiques de l’Université Rockefeller à New York a récemment examiné plus en détail comment les ISRS agissent sur un type spécifique de cellules nerveuses. Dirigée par Lucian Medrihan et Yotam Sagi, tous deux associés de recherche au Laboratoire de neurosciences moléculaires et cellulaires, ainsi que par Paul Greengard, lauréat du Prix Nobel, leur étude a récemment été publiée.
« De nombreux types de synapses dans le cerveau utilisent la sérotonine comme neurotransmetteur. Un enjeu majeur a été d’identifier où, parmi la multitude de neurones, les antidépresseurs initiés leur action pharmacologique. »
Paul Greengard
L’équipe a choisi d’étudier un groupe de cellules dans le gyrus denté (DG). Selon les auteurs, ce choix était motivé par des recherches antérieures ayant montré que « le traitement par ISRS favorise une variété d’adaptations synaptiques, cellulaires et de réseau dans le DG ».
Plus précisément, ils se sont concentrés sur les neurones exprimant la cholécystokinine (CCK) au sein du DG. Ces neurones sont particulièrement intéressants car ils sont fortement influencés par les systèmes de neurotransmetteurs associés à des troubles de l’humeur tels que la dépression.
Trouver le bon récepteur
Utilisant une technique appelée purification par affinité ribosomique, l’équipe a pu identifier les récepteurs de la sérotonine sur les cellules CCK. Sage explique : « Nous avons démontré qu’un type de récepteur, appelé 5-HT2A, est crucial pour l’effet à long terme des ISRS, tandis que l’autre, 5-HT1B, est impliqué dans l’initiation de leur effet.
La prochaine étape de l’étude a consisté à imiter les effets des ISRS en manipulant les neurones CCK chez la souris. Ils ont utilisé la chémogénétique pour activer ou désactiver ces cellules nerveuses et ont implanté de minuscules électrodes dans le cerveau des souris.
Les résultats étaient sans équivoque. Lorsque les neurones CCK étaient inhibés, les voies essentielles à la médiation des réponses aux ISRS devenaient actives. En d’autres termes, les scientifiques avaient recréé un effet similaire à celui du Prozac sans administrer le médicament.
Pour corroborer ces constatations, l’équipe a mené des expériences comportementales avec des modèles de nage. Une fois de plus, le silence des neurones CCK a engendré un comportement comparable à celui des souris ayant reçu des ISRS : elles nageaient plus longtemps et avec une intensité accrue.
Selon les chercheurs, comprendre l’importance de la DG et des cellules spécifiques liées au traitement de la dépression permettra de concevoir des antidépresseurs plus efficaces et plus rapides, tout en limitant les effets secondaires.
Ce travail a été réalisé grâce à des techniques qui auraient été impossibles il y a seulement cinq ans, et les études à venir devraient encore approfondir notre compréhension du sujet.
Nouveaux Horizons en 2024
À l’aube de 2024, la recherche sur les antidépresseurs à action rapide continue d’évoluer. Des études récentes ont mis en évidence l’importance croissante des traitements personnalisés, qui tiennent compte des particularités génétiques des patients. On observe également une tendance vers des approches combinées, associant médicaments et thérapies psychologiques, afin d’améliorer l’efficacité globale du traitement.
Des essais cliniques en cours explorent de nouvelles molécules prometteuses qui pourraient offrir des résultats significatifs en moins de temps. Par exemple, des recherches se concentrent sur des substances comme la kétamine, qui a montré des effets antidépresseurs rapides, mais dont les mécanismes d’action demeurent à élucider.
En outre, la mise en œuvre de technologies numériques et d’applications de suivi des symptômes pourrait permettre une surveillance plus précise de l’évolution des patients, facilitant ainsi des ajustements de traitement en temps réel.
Ces avancées ouvrent la voie à une nouvelle ère dans la prise en charge de la dépression, offrant l’espoir d’un traitement plus rapide et plus efficace pour les millions de personnes affectées par ce trouble.
