À l’aide de techniques de pointe, les chercheurs ont étudié le mécanisme par lequel les antidépresseurs communs fonctionnent, bloquant finalement les récepteurs spécifiques responsables de leur action. Les résultats pourraient ouvrir la voie à la conception d’antidépresseurs améliorés et à action plus rapide.
La dépression est caractérisée par la persistance de la mauvaise humeur et le sentiment de désespoir, et c’est l’un des troubles mentaux les plus courants aux États-Unis. En 2014, on estimait que 15,7 millions d’adultes américains avaient vécu au moins un épisode dépressif majeur, représentant environ 6,7% des adultes du pays.
Traitements pour la dépression comprennent généralement des thérapies de conversation en conjonction avec des médicaments. La classe de médicaments les plus couramment prescrits est celle des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui comprennent des marques telles que Prozac et Zoloft.
Les ISRS peuvent aider certaines personnes atteintes de dépression, mais elles ne sont pas parfaites. tout le monde ne répond pas bien à eux, et les effets secondaires, y compris la nausée, l’insomnie, l’agitation et la dysfonction érectile peuvent être désagréables.
En outre, les SSRI peuvent prendre un certain temps pour se déclencher; Bien que certaines personnes puissent ressentir certains avantages en l’espace de quelques heures ou même de quelques minutes, la plupart des gens ne ressentent pas l’effet antidépresseur complet avant d’avoir pris les médicaments pendant des semaines, voire des mois.
Comment fonctionnent les ISRS?
Dans le cerveau, les messages sont envoyés entre les neurones en libérant des neurotransmetteurs dans un espace entre les cellules, ou la synapse. La sérotonine est l’un de ces neurotransmetteurs. Il est libéré du premier neurone et se lie aux récepteurs du second neurone.
Normalement, une fois que la sérotonine a été libérée dans la synapse et a relayé son message, la majorité est réabsorbée dans la première cellule nerveuse pour être réutilisée à une date ultérieure. Les ISRS empêchent la réabsorption de la sérotonine. De cette façon, ils s’assurent que la sérotonine traîne dans la synapse pendant plus longtemps, exerçant plus d’effet.
Bien que les ISRS soient connus de la science médicale depuis les années 1950, leur mécanisme exact n’est pas compris. C’est parce qu’il y a au moins 1000 types de neurones qui peuvent être influencés par une augmentation de la sérotonine, et certains de ces neurones peuvent être excités, tandis que d’autres peuvent être inhibés.
La réponse mixte est due au fait qu’il existe 14 sous-types de récepteurs de la sérotonine dans tout le corps et qu’un seul nerf peut avoir un cocktail de types de récepteurs. Teasing sur quel sous-type de récepteur joue le rôle le plus important s’est avéré difficile.
Le rôle du gyrus denté
Un groupe de scientifiques de l’Université Rockefeller à New York, NY, a récemment entrepris d’examiner de plus près l’action des ISRS sur un type particulier de cellules nerveuses. L’équipe était dirigée par Lucian Medrihan et Yotam Sagi, tous deux associés de recherche au Laboratoire de neurosciences moléculaires et cellulaires, et Paul Greengard, lauréat du prix Nobel.
Leurs résultats ont été récemment publiés dans la revue.
« De nombreux types de synapses à travers le cerveau utilisent la sérotonine comme neurotransmetteur.Un problème d’importance majeure a été d’identifier où dans la myriade de neurones les antidépresseurs initient leur action pharmacologique. »
Paul Greengard
L’équipe s’est concentrée sur un groupe de cellules dans le gyrus denté (DG). Selon les auteurs, ils ont choisi le DG parce que des travaux antérieurs ont établi que «le traitement par ISRS favorise une variété d’adaptations synaptiques, cellulaires et de réseau dans la DG».
Plus précisément, l’équipe a étudié les neurones exprimant la cholécystokinine (CCK) au sein de la DG. Ces neurones étaient intéressants parce qu’ils sont fortement influencés par les systèmes de neurotransmetteurs associés à des troubles de l’humeur, tels que la dépression.
Trouver le bon récepteur
En utilisant une technique appelée traduction de la purification par affinité ribosome, l’équipe a été en mesure d’identifier les récepteurs de la sérotonine sur les cellules CCK. Sage explique: «Nous avons été en mesure de montrer qu’un type de récepteur, appelé 5-HT2A, est important pour l’effet à long terme des ISRS, tandis que l’autre, 5-HT1B, intervient dans l’initiation de leur effet.
La prochaine étape de l’étude a impliqué des efforts pour imiter les effets des ISRS en manipulant les neurones CCK chez la souris. Ils ont utilisé la chémogénétique pour allumer ou éteindre les cellules nerveuses et implanté de minuscules électrodes dans le cerveau de la souris.
Les résultats étaient clairs. Lorsque les neurones CCK étaient inhibés, les voies importantes pour la médiation des réponses SSRI s’éclairaient. En d’autres termes, les scientifiques avaient recréé un effet de type Prozac sans utiliser le médicament.
Pour étayer ces constatations, l’équipe a utilisé des expériences comportementales dans un bassin et des modèles de nage observés. Encore une fois, faire taire les neurones CCK a créé un comportement similaire à celui des souris ayant reçu des ISRS: elles ont nagé plus longtemps avec une vigueur accrue.
Selon les chercheurs, la compréhension de l’importance de la DG et des cellules spécifiques importantes pour le traitement de la dépression aidera à concevoir des antidépresseurs plus efficaces et plus rapides, avec moins d’effets secondaires.
Le travail a été effectué en utilisant des techniques qui auraient été impossibles il y a seulement 5 ans, et les études qui suivent sont susceptibles d’améliorer encore notre compréhension.
