Bactéries intestinales et immunité contre le cancer du foie

Les bactéries de l’intestin peuvent freiner ou favoriser la surveillance immunitaire des tumeurs du foie en modifiant les acides biliaires, ce qui change l’expression de la chimiokine CXCL16 et le recrutement de lymphocytes T tueurs naturels, dits NKT. Ce mécanisme a été démontré chez la souris ; chez l’humain, une corrélation entre certains acides biliaires et CXCL16 a été observée dans du tissu hépatique non tumoral, sans valider pour autant un traitement par antibiotiques ou probiotiques.

Le cancer du foie reste la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde, et le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente environ 90 % des tumeurs primitives du foie, d’après les recommandations de pratique clinique de l’EASL publiées en 2025. Une survie relative à cinq ans d’environ 21 % pour le CHC ou le cholangiocarcinome intra-hépatique, rapportée par la Cleveland Clinic en 2025, donne la mesure de l’enjeu. Réduire certaines bactéries avec des antibiotiques a diminué les tumeurs hépatiques chez la souris, mais cela n’autorise pas un traitement antibiotique du cancer du foie chez l’humain.

Chez l’animal, l’espèce Clostridium scindens oriente le bilan des acides biliaires et le nombre de cellules NKT dans le foie. Chez des patients sous immunothérapie, une signature fécale associant un Lachnoclostridium plus abondant et un Prevotella 9 plus rare s’est associée à une survie sans progression de 8,8 mois contre 1,8 mois. Pour les personnes à haut risque, le document de pratique de l’AASLD de 2023 maintient une échographie hépatique associée au dosage d’alpha-foetoprotéine environ tous les six mois, tandis que l’EASL de 2025 insiste sur un dépistage plus individualisé.

Comment les bactéries intestinales influencent-elles l’immunité du foie ?

Elles n’attaquent pas les cellules tumorales elles-mêmes. Elles changent le cocktail d’acides biliaires qui revient vers le foie, et ce cocktail commande le recrutement de cellules immunitaires capables de tuer des cellules tumorales. L’équipe de Chi Ma et Tim F. Greten, au National Cancer Institute, l’a montré dans Science en 2018 en combinant un modèle de CHC spontané et trois modèles de métastases hépatiques.

Après un cocktail d’antibiotiques, les souris développaient moins de nodules, plus petits, et moins de métastases dans le foie, alors que des tumeurs sous-cutanées du même type ne régressaient pas. L’effet était donc localisé au foie, organe exposé en permanence aux produits de l’intestin. L’accumulation concernait surtout des lymphocytes NKT porteurs du récepteur CXCR6, et non les lymphocytes T CD8 classiques souvent cités dans d’autres cancers. Ces NKT produisaient davantage d’interféron gamma une fois stimulés par un antigène.

Sans ces cellules, le bénéfice des antibiotiques disparaissait, que l’on enlève les NKT par anticorps ou que l’on utilise des souris dépourvues de CD1d ou de CXCR6. Le communiqué des NIH du 24 mai 2018 insiste sur ce point. Il ne s’agit pas d’une simple association statistique entre « bonnes bactéries » et « moins de cancer », mais d’une chaîne causale allant du microbiote aux acides biliaires, puis à CXCL16, puis aux NKT. Ces NKT reconnaissent des lipides présentés par CD1d. Ce ne sont pas les lymphocytes NK, trop souvent confondus avec eux dans les textes grand public. Chez l’humain, la chaîne n’est encore qu’un indice. Elle n’autorise ni automédication antibiotique, ni probiotique vendu comme bouclier anti-CHC.

L’axe intestin-foie et le sang de la veine porte

Le foie reçoit la majeure partie de son sang par la veine porte, c’est-à-dire du tube digestif. Dans le rationnel de l’étude de Ma et coll., le sang d’origine intestinale représente environ 70 % de l’apport sanguin hépatique. Les métabolites bactériens, les fragments microbiens et les acides biliaires recyclés arrivent donc au foie avant d’être dilués dans la circulation générale.

Les hépatocytes fabriquent des acides biliaires primaires à partir du cholestérol. Ils sont sécrétés dans la bile, aident à digérer les graisses, puis reviennent en grande partie vers le foie par la circulation entéro-hépatique. Dans l’intestin, certaines bactéries les transforment en acides biliaires secondaires. Quand ce travail microbien change, le mélange qui baigne les sinusoïdes hépatiques change aussi. Les cellules endothéliales qui tapissent ces sinusoïdes sont la première barrière rencontrée par le sang portal. C’est là que CXCL16 est produite.

Une dysbiose, c’est-à-dire un déséquilibre durable de cette communauté microbienne, accompagne souvent les maladies chroniques du foie. Elle n’est pas la cause unique du CHC. Hépatites virales, alcool, stéatopathie métabolique et cirrhose restent les moteurs cliniques. Le microbiote intervient plutôt comme un modulateur d’inflammation, de barrière intestinale et, d’après l’étude de 2018, de surveillance antitumorale. Les métastases hépatiques d’un cancer d’un autre organe, plus fréquentes que les cancers nés dans le foie selon la Mayo Clinic, empruntent le même filtre portal. D’où l’intérêt d’avoir testé à la fois un CHC primitif et des greffes tumorales dans le foie.

Lymphocytes NKT, CXCL16 et acides biliaires

CXCL16 est le seul ligand connu de CXCR6. Quand sa quantité augmente à la surface des cellules endothéliales sinusoïdales, les NKT CXCR6+ s’accumulent dans le foie. Chez les souris traitées par antibiotiques, l’ARN messager de Cxcl16 était presque deux fois plus élevé dans ces cellules endothéliales, pas dans les autres cellules du foie, et pas dans le poumon.

Les acides biliaires primaires et secondaires tirent CXCL16 dans des directions opposées. Le tauro-β-muricholate, primaire chez la souris, augmentait Cxcl16 sur des cellules endothéliales isolées. L’ω-muricholate, secondaire, le diminuait et pouvait même annuler l’effet du primaire. Donner de l’acide chénodésoxycholique (CDCA), un acide primaire aussi présent chez l’humain, augmentait les NKT hépatiques. Donner un acide secondaire les faisait redescendre et faisait réapparaître les tumeurs que les antibiotiques avaient limitées.

La cholestyramine, résine qui capte les acides biliaires et interrompt leur cycle entéro-hépatique, reproduisait une partie du tableau. Les NKT et les cellules CXCR6+ montaient, pas les T CD4 ou CD8. Cela plaçait bien les acides biliaires, et non un effet toxique direct des antibiotiques sur la tumeur, au centre du dispositif. Forcer l’expression de CXCL16 dans le foie annulait l’effet délétère d’un acide secondaire. Enlever les NKT CD4+ faisait de même. La boucle était donc fermée expérimentalement chez la souris.

Les doses utilisées chez la souris, par exemple 6 mg d’acide biliaire pour 15 g de poids, n’ont aucune traduction en ordonnance humaine. Un chélateur de sels biliaires déjà prescrit pour une autre indication ne doit ni être arrêté ni augmenté dans l’espoir d’agir sur un CHC.

Clostridium scindens et conversion des acides biliaires

Une seule classe de bactéries à Gram positif, le cluster XIV des clostridies, réalise l’étape de 7α-déshydroxylation qui produit l’essentiel des acides biliaires secondaires. La vancomycine orale, qui vise ces Gram positifs, suffisait à augmenter les NKT du foie. La néomycine, plus active sur d’autres flores, n’avait qu’un effet marginal. La cefopérazone, autre antibiotique qui appauvrit les secondaires, allait dans le même sens que la vancomycine.

Clostridium scindens, présente chez la souris et chez l’humain, porte l’opéron bai de cette conversion. Après une semaine de vancomycine, recréer cette espèce par gavage faisait redescendre les NKT. La coloniser dans un modèle de métastases annulait le contrôle tumoral, alors qu’une clostridie témoin dépourvue des gènes de conversion (C. innocuum) ne le faisait pas. Les NIH ont résumé cette étape dans leur communiqué de 2018. Une bactérie identifiée n’est pas un ennemi à éradiquer à domicile. Dans d’autres contextes, les clostridies font partie d’un écosystème utile.

Le tableau ci-dessous rassemble ce que l’étude de 2018 permet de tenir pour établi, et ce qu’elle ne permet pas.

La vancomycine a des indications infectieuses précises et un risque de sélection de résistances. Elle n’entre pas dans les algorithmes EASL 2025 ni AASLD 2023 du CHC.

Du modèle murin aux observations humaines

Le pont vers l’humain, dans la même publication, est étroit mais réel. Sur la lignée endothéliale humaine SK-HEP1, le CDCA et l’acide taurocholique induisaient CXCL16, comme les primaires murins. Dans du foie non tumoral de patients atteints de CHC ou de cholangiocarcinome de la cohorte TIGER-LC, le taux de CDCA corrélait avec l’expression de CXCL16, alors que le glycolithocholate (GLCA), secondaire, corrélait inversement. Le rapport primaire/secondaire allait dans le même sens. Quatre-vingt-cinq dossiers avaient des métabolites assez complets pour le CDCA.

Une corrélation dans du tissu non tumoral n’est pas un essai clinique. Elle dit que le levier biochimique existe probablement chez l’humain. Elle ne dit pas qu’abaisser C. scindens, avaler du CDCA ou prendre de la vancomycine améliore la survie. Les NKT humains ne sont pas un calque des NKT murins, et le foie humain est aussi riche en cellules MAIT, qui expriment CXCR6. Ma et coll. soulignent cette incertitude. En 2025, ni l’EASL ni l’AASLD n’ont intégré ce levier dans un schéma thérapeutique.

Les chiffres de gravité, eux, sont cliniques. L’EASL 2025 rappelle que le cancer du foie est la troisième cause de décès par cancer et que le CHC pèse environ 90 % des primitifs. Le NCI, actualisé en 2024, classe le cancer du foie au sixième rang mondial des incidences pour 2022, toujours au troisième rang des mortalités. Il manque des essais randomisés qui isolent une intervention sur les acides biliaires ou sur une espèce précise. Tant qu’ils n’existent pas, le mécanisme murin éclaire la biologie sans changer l’ordonnance.

Microbiote et immunothérapie du carcinome hépatocellulaire

L’immunothérapie a déplacé le traitement systémique du CHC avancé. Le document AASLD de 2023 place l’atézolizumab associé au bévacizumab, d’après l’essai IMbrave150, parmi les options de première ligne préférées, avec une médiane de survie globale de 19,2 mois, la plus longue alors rapportée dans ce contexte. L’association durvalumab-trémélimumab, issue de HIMALAYA, est l’autre option préférée, surtout si un médicament anti-VEGF est déconseillé (médiane 16,4 mois contre 13,7 mois sous sorafénib ; survie à 36 mois de 30,7 % contre 20,2 %). Le sorafénib et le lenvatinib restent des recours lorsque ces combinaisons sont contre-indiquées.

Tous les patients n’en tirent pas le même bénéfice. Lee et coll., dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer en 2022, ont comparé les selles prélevées avant traitement chez des personnes en réponse objective et chez d’autres en progression. Prevotella 9 dominait en cas de progression. Lachnoclostridium, des Lachnospiraceae et Veillonella étaient plus fréquents en cas de réponse. L’acide ursodésoxycholique et l’acide ursocholique, deux acides biliaires, étaient enrichis chez les répondeurs et liés à Lachnoclostridium. Dans la cohorte de validation, la signature jugée favorable s’accompagnait d’une survie sans progression de 8,8 mois contre 1,8 mois, et d’une survie globale non atteinte contre 6,5 mois.

Ces signatures restent des biomarqueurs de recherche. Elles ne sont pas un test de laboratoire de routine en France, et les taxons « favorables » ne se recoupent pas d’une étude à l’autre, comme le souligne une revue de 2025 dans Frontiers in Immunology. Environ 60 % des patients, selon cette synthèse, ne répondent pas à ces immunothérapies, et seule une minorité est éligible d’emblée à une première ligne de ce type. Le microbiote est donc un candidat pour expliquer une partie de cette hétérogénéité, pas un bouton à tourner soi-même avant une perfusion.

L’endoscopie des varices avant atézolizumab-bévacizumab, exigée dans IMbrave150 et reprise par l’AASLD, montre que le risque immédiat est hémorragique, pas microbien. Un patient qui commence une immunothérapie a davantage intérêt à signaler une fièvre, un méléna ou un traitement antibiotique récent qu’à acheter une souche « immunomodulatrice ».

Antibiotiques, probiotiques et greffe fécale, limites actuelles

Aucun de ces trois leviers n’est un traitement du CHC dans les recommandations EASL de 2025 ni dans le document AASLD de 2023. Chez la souris, vider une partie du microbiote a réduit des tumeurs. Chez des patients sous immunothérapie, plusieurs séries rétrospectives, rassemblées dans la revue de Ren et coll. en 2025, ont au contraire associé une antibiothérapie autour du début du traitement à une mortalité plus élevée, y compris sous atézolizumab-bévacizumab. Les résultats ne sont pas tous concordants. Ils suffisent à interdire l’idée d’un « antibiotique anti-cancer du foie ».

Un antibiotique prescrit pour une infection documentée reste indiqué. Le CHC, la cirrhose et l’immunothérapie n’en font pas un poison. Ils invitent seulement à ne pas l’ajouter sans motif, « au cas où ». Le pharmacien et le médecin traitant voient les interactions et la durée.

Les probiotiques, prébiotiques et transplantations de microbiote fécal font l’objet d’essais, surtout dans la stéatopathie, la cirrhose ou en appoint d’immunothérapie, comme le recense la même revue. Aucun schéma n’a la maturité d’un standard. Un essai isolé qui mélange régime, fibres et capsules ne permet pas d’attribuer un gain de survie à une souche. Les personnes gravement immunodéprimées, porteuses d’un cathéter central ou en réanimation exposent aussi un risque infectieux si l’on administre des micro-organismes vivants, surtout en cas de cirrhose décompensée.

Quelques repères concrets, tous négatifs du point de vue de l’automédication, aident à trancher au quotidien.

• Un yaourt ou un complément « probiotique » ne remplace ni l’échographie de surveillance ni une consultation d’oncologie.
• Un antibiotique restant dans l’armoire n’est pas un moyen de « stimuler les NKT » après avoir lu l’étude de 2018.
• Une proposition de greffe fécale hors essai clinique pour un CHC n’a pas de base dans l’EASL 2025.
• Signaler chaque antibiothérapie récente à l’équipe qui pose une immunothérapie reste utile, car les séries rétrospectives ont observé un signal défavorable.

Facteurs de risque du cancer du foie et gestes de prévention

Le CHC naît le plus souvent sur un foie déjà malade. Le NCI, page actualisée en 2024, place l’infection chronique par le virus de l’hépatite C au premier rang des causes en Europe, en Amérique du Nord et au Japon, et l’hépatite B au premier rang en Asie et en Afrique. La vaccination des nourrissons contre le VHB a déjà fait baisser l’incidence là où elle est bien appliquée. Il n’existe pas de vaccin contre le VHC, mais les antiviraux d’action directe peuvent guérir l’infection et, d’après le NCI, réduire le risque de cancer. La Mayo Clinic, actualisée en 2023, ajoute que le traitement des hépatites B et C diminue ce risque.

La cirrhose, quel qu’en soit le moteur, élève fortement le danger. Le PDQ de dépistage du NCI, mis à jour en 2025, situe le risque annuel de CHC chez les personnes cirrhotiques entre 1 % et 6 %, et jusqu’à 0,46 % par an en hépatite chronique. Une consommation élevée d’alcool avec cirrhose multiplierait, toujours selon le NCI, le risque d’environ dix fois par rapport à la même consommation sans cirrhose. L’alcool aggrave aussi le risque en cas d’hépatite B ou C. La stéatohépatite non alcoolique (NASH), désormais souvent rattachée à la maladie stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, peut conduire au CHC avec ou sans cirrhose. Diabète, obésité et tabac s’ajoutent à la liste.

D’autres causes sont plus rares mais nettes. Hémochromatose non traitée, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie de Wilson, porphyrie cutanée tardive, glycogénoses, et aflatoxine B1 dans des céréales ou oléagineux mal stockés, surtout en Afrique subsaharienne, en Asie du Sud-Est et en Chine. Les hommes sont plus souvent atteints que les femmes. Avoir plusieurs de ces facteurs empile les risques.

Les mesures utiles figurent déjà dans les pages de la Mayo Clinic et du NCI.

• Se faire vacciner contre l’hépatite B si l’on n’est pas immunisé, y compris à l’âge adulte après avis médical.
• Traiter une hépatite B ou C chronique plutôt que de la surveiller sans projet thérapeutique.
• Réduire nettement l’alcool, et viser un poids stable par l’alimentation et l’activité, pour limiter la cirrhose.
• Ne pas partager de matériel d’injection et exiger un matériel stérile pour tatouage ou piercing.
• Demander si un dépistage du CHC est justifié dès qu’une cirrhose ou une hépatite chronique est connue.

Signes d’alerte du cancer du foie et moment de consulter

Le CHC primitif donne rarement des signes au début, comme le précise la Mayo Clinic. Quand des symptômes apparaissent, la maladie est souvent déjà avancée. Il faut alors prendre rendez-vous sans attendre que « cela passe », surtout si une maladie du foie est déjà connue.

Le NCI, page actualisée en 2024, et la Mayo Clinic dressent des listes très proches. Amaigrissement non volontaire, perte d’appétit, douleur de l’abdomen supérieur, nausées, fatigue inhabituelle, gonflement du ventre, ictère (peau et blanc des yeux jaunes), selles pâles ou crayeuses, urines foncées, fièvre, bleus faciles. S’y ajoutent une masse dure sous le rebord costal droit, une douleur vers l’omoplate droite, une sensation de satiété après quelques bouchées. Chez une personne cirrhotique, ces signes se mêlent à ceux de la maladie du foie, ce qui retarde parfois le signal d’alarme.

Certains tableaux ne relèvent plus du rendez-vous de ville. Un vomissement de sang, des selles noires goudronnées, une confusion brutale, une somnolence inhabituelle, un ventre douloureux très distendu avec essoufflement peuvent traduire une hémorragie digestive, une infection ou une décompensation. Dans ces situations, on appelle le 15 (SAMU) ou le 112.

Un cancer trouvé au stade très précoce a une survie relative à cinq ans d’environ 37 %, contre 13 % au stade III et 3 % au stade IV, d’après des données américaines de la Cleveland Clinic actualisées en 2025. Ces pourcentages ne se transposent pas tel quel à chaque dossier français, mais ils illustrent le prix du retard. Le médecin traitant, puis un hépatologue, restent le bon premier recours pour un ictère, un amaigrissement ou une douleur de l’hypochondre droit qui s’installe.

• Une perte de poids inexpliquée associée à une douleur sous les côtes droites justifie un examen clinique et, souvent, une échographie.
• Un ictère d’apparition récente n’est pas un détail cosmétique. Il demande un bilan du foie dans les jours qui viennent.
• Des selles décolorées avec des urines très foncées orientent vers un obstacle ou une cholestase à explorer.
• Un saignement digestif ou un trouble de conscience impose le 15 ou le 112, pas un rendez-vous lointain.

Dépistage du CHC chez les personnes à risque

Le dépistage ne s’adresse pas à toute la population. La Mayo Clinic indique qu’il n’a pas fait la preuve d’un bénéfice de mortalité dans la population générale. Il se discute en cas d’hépatite B, d’hépatite C ou de cirrhose. Le geste habituel, aux États-Unis, est une échographie abdominale plus un dosage d’alpha-foetoprotéine tous les six mois environ.

L’AASLD, dans son document de 2023, retient précisément cette association échographie et AFP, à rythme semestriel, pour les personnes à risque qui relèveraient encore d’un traitement à visée curative. Une méta-analyse citée dans ce texte trouve une sensibilité de seulement 53 % pour l’échographie seule au stade précoce, contre 63 % lorsqu’on ajoute l’AFP. Chez les cirrhotiques, les essais randomisés manquent. Des méta-analyses de cohortes associent pourtant le dépistage à plus de diagnostics précoces, plus de traitements curatifs et une meilleure survie, au prix de biais possibles.

L’EASL de 2025, qui actualise ses recommandations de 2018, met l’accent sur un dépistage personnalisé selon le risque individuel et sur de nouveaux outils, plutôt que sur un rythme unique pour tous. Les pratiques françaises seront tranchées par l’hépatologue. Le PDQ du NCI, mis à jour en 2025, reste plus sceptique. Il estime, sur la base d’essais de qualité moyenne, que le dépistage des personnes à risque n’a pas démontré de baisse de mortalité. Cette divergence n’invite pas à l’inaction si vous avez une cirrhose. Elle invite à une discussion explicite.

Les patients Child-Pugh C non transplantables, ou ceux dont l’espérance de vie est limitée par une autre maladie, ne tirent en général pas bénéfice d’un dépistage, selon l’AASLD. Après guérison virale d’une hépatite C sur cirrhose, le risque reste élevé assez longtemps pour poursuivre la surveillance. Sans cirrhose, après guérison, le dépistage n’est en principe pas retenu. Une stéatopathie sans cirrhose a un risque annuel très bas. Là encore, c’est le dossier, pas un test de selles, qui décide.

Conclusion

Le lien entre bactéries intestinales et immunité antitumorale du foie n’est plus une hypothèse floue. Une chaîne allant des clostridies aux acides biliaires, à CXCL16 puis aux lymphocytes NKT a été établie chez la souris par Ma et coll. dans Science, avec un écho biochimique dans du foie humain. L’EASL de 2025, qui actualise ses recommandations antérieures, place les immunothérapies combinées et un dépistage plus personnalisé au centre, et l’AASLD de 2023 a fait de ces combinaisons la première ligne systémique, loin du seul sorafénib.

Rien de tout cela ne se traduit par un régime miracle, une souche à avaler ou une antibiothérapie « préventive ». Les signatures fécales qui s’associent à la réponse immunitaire restent de la recherche. Le bénéfice mesurable, aujourd’hui, tient à traiter une hépatite, à réduire l’alcool, à connaître son stade de fibrose, et à accepter un suivi d’imagerie si le risque de CHC est réel.

Si une cirrhose, une hépatite B ou C, ou une stéatopathie avancée figure déjà dans votre dossier, la question utile pour la prochaine consultation d’hépatologie est simple. Un examen d’imagerie du foie est-il prévu, à quel rythme, et avec quel dosage d’AFP ? Si un amaigrissement, un ictère ou une douleur sous les côtes droites s’installent, le médecin traitant doit voir la situation sans délai. En cas de vomissements de sang, de selles noires ou de confusion brutale, le 15 ou le 112 prennent le relais.

Sources

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2. NIH study finds gut microbiome can control antitumor immune function in liver. National Institutes of Health, 24 mai 2018.
3. European Association for the Study of the Liver : EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology, février 2025.
4. Singal AG, Llovet JM et al. : AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology, 1er décembre 2023.
5. Liver cancer – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 28 avril 2023.
6. What Is Liver Cancer?. National Cancer Institute, 15 mai 2024.
7. Liver Cancer Causes, Risk Factors, and Prevention. National Cancer Institute, 15 mai 2024.
8. Liver (Hepatocellular) Cancer Screening (PDQ®). National Cancer Institute, 30 avril 2025.
9. Lee PC, Wu CJ et al. : Gut microbiota and metabolites associate with outcomes of immune checkpoint inhibitor-treated unresectable hepatocellular carcinoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, juin 2022.
10. Liver Cancer: Symptoms, Signs, Causes & Treatment. Cleveland Clinic, 18 mars 2025.
11. Ren S, Zhang Y et al. : Emerging insights into the gut microbiota as a key regulator of immunity and response to immunotherapy in hepatocellular carcinoma. Frontiers in Immunology, 25 février 2025.