Inhibiteurs de l’aromatase : bénéfices et risques

Chez une femme ménopausée atteinte d’un cancer du sein à récepteurs œstrogéniques positifs, cinq ans d’inhibiteur de l’aromatase réduisent les décès liés à la tumeur à dix ans d’environ 15 % face à cinq ans de tamoxifène. Le groupe Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) en déduit une baisse proche de 40 % si l’on compare à l’absence d’hormonothérapie, parce que le tamoxifène abaisse déjà d’environ un tiers ce risque de décès.

Le schéma « deux ou trois ans de tamoxifène, puis un anti-aromatase » n’est plus le point de départ habituel. La recommandation britannique NICE NG101, actualisée en 2025, propose un anti-aromatase d’emblée après la ménopause lorsque le risque de récidive est moyen ou élevé. Le tamoxifène reste utile si le risque est faible, si le comprimé n’est pas toléré, ou s’il existe une contre-indication.

La méta-analyse EBCTCG de 2015 rassemblait 31 920 femmes. À cinq ans, les fractures concernaient 8,2 % des patientes sous anti-aromatase contre 5,5 % sous tamoxifène. En 2025, le même groupe a montré qu’une prolongation de cinq ans réduisait encore les récidives d’environ 27 %, sans preuve nette sur la mortalité. Le médecin traitant et l’oncologue appliquent ensuite la recommandation en vigueur en France.

Comment agissent les inhibiteurs de l’aromatase

Ces médicaments bloquent l’enzyme aromatase, qui transforme des androgènes en œstrogènes dans le tissu adipeux, le muscle, la peau et la surrénale. Après la ménopause, les ovaires ne sont plus la source principale d’œstrogènes. Couper cette conversion périphérique prive les cellules tumorales qui portent des récepteurs hormonaux d’un signal de croissance. Le National Cancer Institute (NCI) décrit aussi une activité de l’enzyme dans certaines cellules cancéreuses elles-mêmes.

Le tamoxifène fait un autre travail. Il occupe le récepteur des œstrogènes dans le sein, sans abaisser autant le taux d’hormone circulante. Les anti-aromatases, eux, diminuent la production. La Mayo Clinic souligne qu’ils ne conviennent pas tant que les ovaires fonctionnent encore, sauf si une ménopause est obtenue par médicament ou par ablation des ovaires. Chez une femme encore réglée, bloquer seulement l’aromatase périphérique ne suffit pas, car les ovaires produisent trop d’enzyme pour que le comprimé la neutralise.

Trois comprimés de troisième génération sont utilisés pour le cancer du sein. L’anastrozole et le létrozole sont des inhibiteurs non stéroïdiens. L’exémestane est un inactivateur stéroïdien. La Mayo Clinic indique que les trois se prennent une fois par jour et qu’ils abaissent la production d’œstrogènes de la même façon. Le choix entre eux dépend surtout de la tolérance, des associations et de l’habitude de l’équipe, pas d’une hiérarchie d’efficacité démontrée entre molécules.

Cette hormonothérapie n’est pas une chimiothérapie. Elle ne cible pas toutes les cellules qui se divisent vite. Elle n’a d’intérêt que si la tumeur exprime des récepteurs des œstrogènes, ou parfois de la progestérone. Un seuil d’au moins 1 % de cellules marquées suffit, selon la Mayo Clinic, pour discuter le traitement. Le bénéfice attendu dépend ensuite du stade, des ganglions, du statut ménopausique et du risque de récidive.

Qui peut recevoir ce traitement

Environ 80 % des cancers du sein portent des récepteurs hormonaux, d’après la fiche du NCI mise à jour en 2026. Les registres américains SEER, pour les années 2019 à 2023, classent 70,1 % des cas féminins en RH+/HER2− et 9,3 % en RH+/HER2+. Ces tumeurs sont celles pour lesquelles une hormonothérapie a un sens. Un cancer triple négatif n’y répond pas.

Après la ménopause, cette classe de comprimés peut être proposée une fois la chirurgie faite, pour diminuer le risque de récidive et de nouveau cancer dans l’autre sein. La Cleveland Clinic rappelle qu’il sert aussi lorsque la maladie a déjà gagné des ganglions ou des organes distants, pour ralentir la croissance. Avant une opération, chez une femme ménopausée qui ne peut pas recevoir de chimiothérapie tout de suite, le NCI évoque un usage néoadjuvant pour réduire le volume de la tumeur.

Avant la ménopause, le comprimé seul ne suffit pas. Le NCI et la Mayo Clinic exigent une suppression ovarienne, par analogue de la GnRH, par chirurgie ou, plus rarement, par radiothérapie ovarienne. Chez l’homme, le NICE (recommandation de 2025) pose le tamoxifène en première intention. Un anti-aromatase n’y a de place qu’avec une suppression de la fonction testiculaire, et jamais seul, car les testicules continuent de produire assez d’androgènes pour alimenter l’aromatase.

Les chiffres de population ne décrivent pas le destin d’une personne. SEER estime pour 2026, aux États-Unis, 321 910 nouveaux cancers du sein féminins et 42 140 décès. La survie relative à cinq ans y atteint 91,9 % pour les cas diagnostiqués entre 2016 et 2022. Ces données américaines ne se transposent pas telles quelles à la France. Elles rappellent seulement que la forme hormonosensible est de loin la plus fréquente, et que l’hormonothérapie concerne donc la majorité des patientes.

Quelle baisse des décès et des récidives face au tamoxifène

Cinq ans d’anti-aromatase réduisent la mortalité par cancer du sein à dix ans d’environ 15 % par rapport à cinq ans de tamoxifène. Dans la comparaison directe de l’EBCTCG, publiée dans The Lancet en 2015, cette mortalité passait de 14,2 % à 12,1 % (rapport de taux 0,85). La mortalité toutes causes baissait aussi (rapport de taux 0,88). Le 40 % souvent cité n’est pas un bras « sans traitement » de ces essais. Il combine le bénéfice déjà connu du tamoxifène, environ un tiers de décès en moins, et l’avantage supplémentaire de l’anti-aromatase.

Les 31 920 femmes ménopausées, issues de neuf essais, avaient une tumeur ER-positive de stade précoce. Trois stratégies étaient comparées. Cinq ans d’anti-aromatase contre cinq ans de tamoxifène. Cinq ans d’anti-aromatase contre un relais tamoxifène puis anti-aromatase jusqu’à cinq ans. Un relais après deux ou trois ans de tamoxifène contre cinq ans de tamoxifène seul. Tant que les traitements différaient, le taux de récidive était d’environ 30 % plus bas sous anti-aromatase (rapport de taux 0,70). Une fois les deux groupes sous le même médicament, l’écart s’estomait.

Le relais n’est pas inutile. Passer à un anti-aromatase après deux ou trois ans de tamoxifène abaissait la mortalité à dix ans de 10,1 % à 8,7 %. Rester cinq ans sous anti-aromatase dès le début réduisait encore un peu les récidives par rapport au relais, sans que la baisse de mortalité soit statistiquement nette dans cette comparaison-là. L’effet variait peu selon l’âge, l’indice de masse corporelle, le stade, le grade, le statut des récepteurs de la progestérone ou le HER2.

Moins de cancers de l’endomètre, davantage de fractures. C’est le compromis que l’EBCTCG a chiffré. Le cancer de l’endomètre à dix ans passait de 1,2 % sous tamoxifène à 0,4 % sous anti-aromatase. Les fractures à cinq ans passaient de 5,5 % à 8,2 % (rapport de taux 1,42). La mortalité d’une autre cause que le cancer du sein restait voisine. Aucun de ces chiffres ne garantit le résultat d’une femme en particulier. Ils aident à peser, avec l’oncologue, le gain attendu et le prix osseux.

Quelle durée pour les cinq premières années

La durée minimale habituelle, après une chirurgie pour un cancer précoce, est de cinq ans. La Mayo Clinic le formule ainsi, hormonothérapie adjuvante d’au moins cinq ans, parfois sept à dix selon le risque. Dans l’essai ATAC, rappelé par la notice américaine de l’anastrozole (DailyMed, révision d’avril 2025), le comprimé a été donné pendant cinq ans. La durée « idéale » n’y est pas tranchée pour tous les profils.

La recommandation NICE NG101, pour le Royaume-Uni, offre un anti-aromatase d’emblée chez la femme ménopausée à risque moyen ou élevé. Le tamoxifène est proposé si le risque est faible, ou si l’anti-aromatase est mal toléré ou contre-indiqué. Un risque moyen ou élevé peut correspondre à des ganglions atteints, à une tumeur classée T2 ou plus, ou à un grade élevé. Un risque faible évoque plutôt une tumeur de petit volume, de bas grade, sans envahissement ganglionnaire. Ces catégories britanniques ne sont pas un barème français. L’équipe de soins les adapte aux référentiels locaux.

Certaines patientes commencent par le tamoxifène puis changent. Le NCI décrit ce relais de deux ou trois ans, souvent choisi lorsque les effets indésirables d’une molécule gênent trop le quotidien. La Mayo Clinic ajoute que l’ordre et le moment du changement dépendent du statut ménopausique, du risque de retour de la maladie et de la tolérance. Arrêter trop tôt, ou sauter des prises, peut augmenter le risque de récidive. La décision d’interrompre appartient à l’équipe, pas à une semaine difficile prise isolément.

Pour une maladie avancée, le calendrier change. La Cleveland Clinic indique que le comprimé peut être poursuivi tant qu’il ralentit la croissance tumorale. L’étiquette américaine de l’anastrozole va dans le même sens pour le cancer avancé, jusqu’à progression. Ce n’est plus un cap de cinq ans, c’est un traitement de fond réévalué à chaque bilan.

Un traitement prolongé après cinq ans change-t-il le pronostic

Prolonger cinq ans de plus réduit les récidives, surtout à distance, sans que la baisse des décès soit encore démontrée. En août 2025, l’EBCTCG a publié dans The Lancet une méta-analyse individuelle de 12 essais et 22 031 femmes ménopausées déjà traitées au moins cinq ans par tamoxifène, anti-aromatase, ou les deux à la suite. Allouer encore un anti-aromatase plutôt que s’arrêter diminuait le taux de récidive de 27 % (rapport de taux 0,73).

Après un premier passage par un anti-aromatase, cinq années supplémentaires abaissaient le risque de récidive entre la cinquième et la quinzième année de 15,2 % à 11,6 %, et le risque de récidive à distance de 8,6 % à 6,6 %. Les décès attribués à la tumeur passaient de 5,0 % à 4,4 %, un écart non significatif (rapport de taux 0,90). Le gain absolu était plus visible en cas d’atteinte ganglionnaire (16,3 % contre 20,1 % de récidives) qu’en l’absence de ganglion (9,1 % contre 11,8 %). Les fractures à cinq ans passaient de 3,4 % à 4,6 %.

L’observance a limité la lecture. Dans les essais contre placebo, 39,0 % des femmes allouées à la poursuite et 37,6 % de celles sous placebo n’ont pas suivi l’allocation. L’EBCTCG en conclut qu’une meilleure prise augmenterait à la fois le bénéfice et les effets indésirables, et qu’un suivi plus long serait nécessaire pour juger la mortalité. Au Royaume-Uni, le NICE offre déjà une prolongation par anti-aromatase après deux à cinq ans de tamoxifène si le risque est moyen ou élevé, et la discute si le risque est faible.

La discussion à cinq ans porte donc sur le risque qui reste, pas sur un automatisme. Une femme jeune, avec des ganglions atteints, a davantage à gagner en valeur absolue qu’une femme plus âgée, à tumeur de bon pronostic, déjà éprouvée par les douleurs articulaires. La Mayo Clinic insiste sur ce partage de décision. Le médecin français s’appuie sur le dossier, la densité osseuse et ce que la patiente juge tenable au quotidien.

Que proposer avant la ménopause

Avant la ménopause, un inhibiteur de l’aromatase n’est jamais un comprimé isolé. Le NCI l’écrit clairement, les ovaires fabriquent trop d’aromatase pour que le médicament suffise. Il faut d’abord éteindre la fonction ovarienne, le plus souvent par une injection d’analogue de la GnRH (goséréline ou leuproréline), parfois par ovariectomie. Cette association recrée un terrain « post-ménopausique » artificiel, le temps du traitement.

La recommandation NICE de 2025 demande une décision partagée. Trois options sont mises sur la table, le tamoxifène seul, la suppression ovarienne plus tamoxifène, ou la suppression ovarienne plus anti-aromatase. L’association avec suppression ovarienne est surtout discutée lorsque le risque de récidive est plus élevé. Le comité britannique a retenu un meilleur contrôle de la maladie sans pouvoir distinguer, sur la survie globale, la combinaison suppression plus tamoxifène de la combinaison suppression plus anti-aromatase. Les effets indésirables, eux, s’ajoutent, bouffées de chaleur, os, sexualité, humeur.

Une femme devenue aménorrhéique après chimiothérapie n’est pas forcément ménopausée. La Mayo Clinic prévient que les ovaires peuvent encore produire des œstrogènes. Prescrire un anti-aromatase sur la seule disparition des règles expose à un sous-traitement. Le statut hormonal se vérifie avant de changer de classe. Si une grossesse reste possible, la fiche DailyMed rappelle, pour l’anastrozole, un risque pour le fœtus et la nécessité d’une contraception efficace.

La fertilité entre dans la discussion dès le début, pas à la fin. Le NICE renvoie vers ses recommandations sur la préservation de la fertilité. Bloquer les ovaires pendant des années n’est pas un détail. L’équipe doit dire ce qui est réversible (les injections) et ce qui ne l’est pas (la chirurgie ou la radiothérapie ovarienne).

Quels effets indésirables au quotidien

Les effets les plus fréquents viennent du déficit d’œstrogènes, pas d’une destruction articulaire. La Cleveland Clinic cite les douleurs articulaires et musculaires, les bouffées de chaleur, la sécheresse vaginale, la baisse de désir, les troubles du sommeil et la fatigue. La notice DailyMed de l’anastrozole, dans l’essai ATAC, ajoute parmi les événements d’au moins 10 % les bouffées de chaleur, la faiblesse, l’arthrite, les arthralgies, l’hypertension, la dépression, les nausées, l’insomnie, les céphalées et l’ostéoporose.

Les douleurs articulaires sont la première cause d’arrêt. La Cleveland Clinic le dit sans détour. Certaines femmes s’arrêtent alors que le bénéfice anticancer, lui, s’arrête aussi. Des pistes existent avant d’abandonner la classe.

• Un changement d’anti-aromatase soulage parfois les articulations sans quitter la classe, d’après la Cleveland Clinic.
• Un passage au tamoxifène permet de terminer les cinq à dix ans d’hormonothérapie si la douleur reste intolérable.
• L’activité physique, le yoga, l’acupuncture ou un antalgique adapté peuvent rendre le quotidien tenable, sous contrôle médical.
• La Mayo Clinic demande de ne pas interrompre le comprimé sans en parler à l’équipe, même si les semaines sont rudes.

La plupart de ces symptômes reculent à l’arrêt du médicament. La Cleveland Clinic fait deux exceptions, la perte osseuse et les changements liés au risque cardiaque ou au diabète, qui peuvent durer. D’où un suivi, pas un « on verra à la fin des cinq ans ». Les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes et la sécheresse vulvovaginale relèvent des mêmes conseils que pour une ménopause naturelle, à une réserve près. Le NICE déconseille le soja, le trèfle rouge, le cimicifuga, la vitamine E et les dispositifs magnétiques pour ces bouffées chez une femme traitée pour un cancer du sein.

Os, cœur et signes qui imposent de consulter

Les anti-aromatases accélèrent la perte osseuse et augmentent les fractures. L’EBCTCG 2015 a mesuré 8,2 % de fractures à cinq ans contre 5,5 % sous tamoxifène. La prolongation 2025 a encore ajouté un surplus (4,6 % contre 3,4 %). La Mayo Clinic recommande une ostéodensitométrie et, selon le dossier, de l’activité physique, du calcium, de la vitamine D, un bisphosphonate ou du dénosumab. Au Royaume-Uni, le NICE offre une ostéodensitométrie de référence (DEXA) à la femme qui commence un anti-aromatase adjuvant et qui ne reçoit pas déjà un bisphosphonate à visée anticancéreuse.

Le cœur n’est pas hors sujet. La notice DailyMed de l’anastrozole prévient que, chez les femmes déjà atteintes d’une coronaropathie, les événements ischémiques ont été plus fréquents qu’avec le tamoxifène. Le cholestérol total peut monter. La Mayo Clinic évoque aussi un possible surrisque vasculaire dans certaines études. Cela ne transforme pas le comprimé en interdit cardiaque. Cela impose de déclarer un infarctus, un angor ou un AVC anciens, et de surveiller la tension et les lipides.

MedlinePlus classe certains signes comme urgents sous anastrozole. Une douleur thoracique, un essoufflement brutal, un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, un ictère, une douleur du mollet chaude, une faiblesse soudaine d’un membre ou un trouble de la parole ne sont pas des « effets habituels ». En France, appelez le 15 ou le 112 devant une douleur thoracique, un essoufflement aigu ou un déficit neurologique brutal. Pour les autres signes graves, contactez le jour même l’oncologue ou le médecin traitant.

Un saignement vaginal sous anti-aromatase n’est pas « normal ». Il est moins fréquent qu’avec le tamoxifène, mais il se fait explorer. La dépression figure dans la liste DailyMed. Si des idées noires s’installent, le NICE rappelle l’accès à un soutien psychologique, et au besoin à un avis psychiatrique. Ce n’est pas un échec personnel. C’est un effet possible d’un traitement long, à prendre au sérieux.

Anastrozole, létrozole et exémestane, doses et précautions

La dose d’anastrozole, selon la notice DailyMed révisée en avril 2025, est un comprimé de 1 mg une fois par jour, avec ou sans repas. Aucun ajustement n’est prévu pour l’insuffisance rénale ni pour l’âge. L’insuffisance hépatique grave n’a pas été étudiée. La dose de létrozole, selon la notice DailyMed mise à jour en 2026, est 2,5 mg une fois par jour, sans lien avec les repas. En cas de cirrhose ou d’insuffisance hépatique grave, cette notice prévoit 2,5 mg un jour sur deux. L’exémestane, cité par la Mayo Clinic parmi les trois comprimés, se prend aussi une fois par jour. La posologie exacte et le moment par rapport au repas relèvent de la notice remise par le pharmacien.

Deux associations sont à écarter avec l’anastrozole. DailyMed interdit de le combiner au tamoxifène, aucun bénéfice supplémentaire n’ayant été montré. Les produits qui contiennent des œstrogènes (traitement hormonal de la ménopause, certaines contraceptions) peuvent diminuer l’activité du comprimé. Signalez aussi, comme le demande MedlinePlus, le raloxifène. Le médecin ou le pharmacien vérifiera le reste de l’ordonnance, y compris les plantes vendues en gélules.

• Prenez le comprimé à heure fixe chaque jour, même les jours où vous vous sentez bien, comme l’indique MedlinePlus.
• Si une prise a été oubliée et que l’heure de la suivante approche, sautez la dose manquée. N’en prenez pas deux.
• Conservez le flacon à température ambiante, hors de la salle de bain, hors de portée des enfants.
• N’arrêtez pas le traitement pour un effet gênant sans en parler à l’équipe, même si la tentation est forte.

Ces notices sont américaines. En France, le médecin et le pharmacien appliquent l’autorisation et les référentiels locaux. Les DCI restent l’anastrozole, le létrozole et l’exémestane. Les spécialités et les génériques portent des noms commerciaux différents selon les pays. Apportez la liste complète de vos médicaments à chaque consultation. C’est le moyen le plus simple d’éviter une association qui annule le bénéfice.

Conclusion

Cinq ans d’inhibiteur de l’aromatase, chez une femme ménopausée atteinte d’un cancer du sein ER-positif, abaissent la mortalité à dix ans d’environ 15 % face au tamoxifène, et d’environ 40 % si l’on part de l’absence d’hormonothérapie, d’après l’EBCTCG 2015. Ce gain n’est pas une promesse individuelle. Il s’accompagne de plus de fractures, de douleurs articulaires fréquentes, et, chez les femmes déjà coronariennes, d’un signal cardiaque signalé par la notice de l’anastrozole.

La question de 2025 n’est plus « faut-il un anti-aromatase plutôt que rien ». Elle est « pour qui, combien d’années, et à quel prix osseux ». La méta-analyse de 22 031 femmes montre moins de récidives, surtout à distance, lorsque le traitement est prolongé, sans preuve encore solide sur les décès. Le NICE britannique le réserve surtout aux dossiers à risque moyen ou élevé. Votre équipe française tranchera avec les référentiels du moment.

Avant la prochaine consultation d’hormonothérapie, notez trois éléments, la date de début du comprimé, les articulations ou le moral depuis quatre semaines, et le dernier examen osseux s’il a eu lieu. Demandez si votre risque de récidive justifie cinq ans ou davantage, et quel filet (ostéodensitométrie, antalgique, changement de molécule) est prévu si le quotidien devient trop lourd. Une douleur thoracique, un essoufflement soudain ou un déficit neurologique brutal relèvent du 15 ou du 112, pas d’un rendez-vous dans quinze jours.

Sources

1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) : Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. The Lancet, 3 octobre 2015.
2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) : Extending the duration of endocrine treatment for early breast cancer: patient-level meta-analysis of 12 randomised trials of aromatase inhibitors in 22 031 postmenopausal women already treated with at least 5 years of endocrine therapy. The Lancet, 9 août 2025.
3. National Institute for Health and Care Excellence : Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and management (NG101), Recommendations. NICE, mis à jour en 2025, dernière revue le 11 septembre 2026.
4. Estrogen blocker therapy for breast cancer. Mayo Clinic, 28 août 2026.
5. Aromatase Inhibitors for Breast Cancer. Cleveland Clinic, 8 octobre 2026.
6. Hormone Therapy for Breast Cancer. National Cancer Institute, 23 septembre 2026.
7. U.S. National Library of Medicine : ANASTROZOLE tablet. DailyMed, 29 avril 2025.
8. U.S. National Library of Medicine : LETROZOLE tablet. DailyMed, 20 août 2026.
9. Anastrozole: MedlinePlus Drug Information. MedlinePlus, 15 janvier 2018.
10. National Cancer Institute : Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer. SEER, estimations 2026.
11. National Cancer Institute : Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. SEER, données 2019–2023.