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Les scientifiques découvrent comment une mutation génétique provoque l’autisme

Bien que des recherches antérieures aient associé de nombreuses mutations génétiques différentes à l’autisme, la manière dont ces mutations contribuent au développement de la maladie n’a pas été clairement établie. Maintenant, une nouvelle étude publiée dans le journal a révélé le fonctionnement d’une mutation génétique liée à l’autisme.

Un brin d'ADN

Conduite par des chercheurs de l’école de médecine de l’Université de Caroline du Nord (UNC) à Chapel Hill, l’étude révèle comment des mutations dans un gène appelé UBE3A le rendent hyperactif, conduisant à un développement anormal du cerveau et à l’autisme.

Chez les personnes atteintes d’autisme, la duplication de la région chromosomique 15q – appelée syndrome de Dup15q – est l’une des anomalies génétiques les plus courantes. Il a été précédemment cru que trop UBE3A est la cause.

Le chef de l’étude Mark Zylka, professeur agrégé de biologie cellulaire et physiologie, et son équipe expliquent que dans le développement normal du cerveau, le gène UBE3A peut être activé ou désactivé via la fixation d’une molécule de phosphate, qui agit comme un interrupteur réglementaire.

Cependant, les chercheurs ont découvert que les mutations dans UBE3A détruisent le changement de réglementation – qu’ils ont identifié comme protéine kinase A (PKA) – ce qui signifie que le gène ne peut pas être désactivé, ce qui le rend hyperactif. Cette hyperactivité, selon l’équipe, provoque l’autisme.

Zylka et ses collègues ont atteint leurs résultats en séquençant les gènes des lignées cellulaires humaines des enfants atteints d’autisme et de leurs parents.

Alors que les parents des enfants n’avaient pas de mutations UBE3A, les enfants l’ont fait. Les chercheurs ont découvert que le gène UBE3A chez les enfants était allumé en permanence.

Lors de l’introduction du gène UBE3A muté sur des modèles murins, l’équipe a découvert le développement d’épines dendritiques sur les cellules cérébrales, ou neurones, de souris. Les épines dendritiques relient les neurones aux synapses. Ils expliquent que c’est une découverte particulièrement importante puisque trop d’épines dendritiques ont été associées à l’autisme.

En tant que tel, les chercheurs disent que leurs résultats indiquent que l’hyperactivation de UBE3A – déclenchée par la destruction de PKA – est une cause de l’autisme Dup15q.

Les médicaments existants pourraient réduire l’activité de l’UBE3A pour traiter l’autisme

Selon Zylka, il pourrait être possible de réduire l’activité de l’UBE3A chez les patients atteints d’autisme lié à Dup15q.

« En fait », ajoute-t-il, « nous avons testé des composés connus et montré que deux d’entre eux réduisaient considérablement l’activité de l’UBE3A dans les neurones ».

Faits rapides sur l’autisme

  • Environ 1 enfant sur 68 aux États-Unis est atteint d’autisme, passant de 1 sur 150 en 2000
  • Les garçons sont presque cinq fois plus susceptibles de développer l’autisme que les filles
  • Parmi les parents qui ont un enfant atteint d’autisme, il y a 2 à 18% de chances que leur deuxième enfant souffre de la maladie.

En savoir plus sur l’autisme

L’un des composés testés était un médicament appelé rolipram, qui augmente l’activité de la PKA. Ce médicament avait déjà été testé dans des essais cliniques pour le traitement de la dépression, mais son utilisation a été interrompue en raison d’effets secondaires.

Cependant, Zylka note que pour certains patients Dup15q – tels que ceux qui ont des crises potentiellement mortelles – les avantages du rolipram peuvent l’emporter sur les risques. Il dit qu’il peut être utile d’évaluer si de faibles doses de ce médicament ou d’autres médicaments stimulant la PKA atténuent les symptômes du syndrome de Dup15q.

En plus d’ouvrir la porte aux traitements potentiels de l’autisme, les chercheurs affirment que leurs découvertes pourraient aussi aider les patients atteints du syndrome d’Angelman – un trouble neurologique rare qui cause de graves déficiences intellectuelles et physiques.

Dans leur étude, l’équipe a constaté qu’un certain nombre de mutations chez les personnes atteintes du syndrome d’Angelman sont associées à une altération de la fonction ou de la stabilité de l’UBE3A, ce qui laisse les patients sans forme active du gène. Cette découverte, les chercheurs disent, peut conduire à une meilleure identification d’une maladie qui est souvent mal diagnostiquée.

Le mois dernier, a rapporté une étude publiée dans ce qui a identifié des différences dans la façon dont les personnes atteintes d’autisme répondent aux odeurs. À ce titre, les chercheurs croient qu’un «test de détection» pourrait être faisable pour le diagnostic précoce de l’autisme.

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