Médicaments sur ordonnance et surdose : quels risques

Les décès par surdose impliquent encore souvent des médicaments délivrés sur ordonnance, surtout lorsqu’un opioïde est associé à une benzodiazépine, à la gabapentine ou à l’alcool. Aux États-Unis, ce n’est plus l’antalgique prescrit pris isolément qui mène la mortalité. En 2024, les opioïdes de synthèse autres que la méthadone (surtout le fentanyl illicite) figuraient dans 47 735 décès, contre 7 989 pour les opioïdes naturels et semi-synthétiques de type prescrit, d’après le National Center for Health Statistics.

Le contraste avec l’image ancienne est net. Une analyse des certificats de décès américains de 2010, publiée dans le JAMA en 2013 par Jones, Mack et Paulozzi, plaçait encore les antalgiques opioïdes au centre de trois décès pharmaceutiques sur quatre. Les séries plus récentes du National Institute on Drug Abuse montrent que les opioïdes couramment prescrits ne pilotent plus l’épidémie de surdoses aux États-Unis.

La Food and Drug Administration a exigé en 2016 un encadré d’alerte sur l’association opioïdes et benzodiazépines. La recommandation 11 de la ligne directrice des CDC de 2022 demande une prudence particulière pour cette association et pour d’autres dépresseurs du système nerveux, dont la gabapentine et la prégabaline. L’OMS décrit une triade de signes (pupilles très serrées, perte de connaissance, gêne respiratoire) et recommande que les proches aient de la naloxone. Ces repères viennent de documents américains et internationaux ; votre médecin ou votre pharmacien appliquera la pratique française.

Quels médicaments d’ordonnance reviennent le plus souvent dans les décès

Dans les certificats de décès américains de 2023, le fentanyl arrive loin devant, y compris lorsque d’autres substances prescrites sont aussi nommées. Le rapport du National Vital Statistics System publié en 2026 (données 2017-2023) classe les mentions parmi 106 352 décès par surdose. On y trouve le fentanyl dans 73 297 cas (68,9 %), l’alprazolam dans 4 642 (4,4 %), l’oxycodone dans 4 142 (3,9 %) et la gabapentine dans 4 027 (3,8 %). Un même décès peut citer plusieurs produits, donc les pourcentages s’additionnent au-delà de 100 %.

Ces chiffres ne disent pas que le comprimé d’alprazolam ou d’oxycodone « tue tout seul ». Le fentanyl était le coproduit le plus fréquent pour presque toutes les têtes de liste. Il accompagnait 48,3 % des décès où l’oxycodone était citée. Autrement dit, une molécule d’ordonnance apparaît souvent dans un cocktail, parfois avec un opioïde illicite beaucoup plus puissant.

L’image de 2010 restait celle d’une crise des antalgiques de pharmacie. Jones, Mack et Paulozzi avaient dénombré 38 329 décès par surdose aux États-Unis, dont 22 134 (57,7 %) impliquant des produits pharmaceutiques. Parmi ces décès pharmaceutiques, les opioïdes figuraient dans 75,2 % des cas, les benzodiazépines dans 29,4 %, les antidépresseurs dans 17,6 %, et les médicaments antiépileptiques ou antiparkinsoniens dans 7,8 %. Les opioïdes étaient aussi présents dans 77,2 % des décès où une benzodiazépine était citée.

La leçon utile pour un lecteur en France n’est pas de copier un taux américain. C’est que plusieurs classes délivrées sur ordonnance (antalgiques opioïdes, anxiolytiques benzodiazépines, gabapentine) reviennent, à des époques différentes, dans les analyses toxicologiques des décès. L’oxycodone, l’hydrocodone, la morphine, le tramadol, l’alprazolam, le clonazépam, le diazépam et la gabapentine font partie des noms qui reviennent dans les rapports du NCHS. Le médecin qui vous suit connaît la liste réelle de vos traitements ; le pharmacien voit souvent mieux que chacun des prescripteurs s’ils se recoupent.

Pourquoi mélanger opioïdes et benzodiazépines augmente le danger

Les deux classes ralentissent le même système, le tronc cérébral qui commande la respiration. Un opioïde diminue la commande respiratoire ; une benzodiazépine (alprazolam, diazépam, lorazépam, clonazépam) potentialise cet effet. Le 31 août 2016, la FDA a imposé son plus fort niveau d’alerte sur presque 400 spécialités, opioïdes antalgiques, sirops opioïdes contre la toux et benzodiazépines, parce que l’usage concomitant peut provoquer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort.

Une étude de cohorte menée chez des vétérans américains traités par antalgique opioïde, publiée dans le BMJ en 2015 par Park, Saitz, Ganoczy et coll., a mesuré ce surplus de risque. Pendant les périodes de benzodiazépine en cours, le risque de décès par surdose était multiplié par 3,86 par rapport aux périodes sans benzodiazépine ; après un arrêt, le rapport de risque restait à 2,33. Environ un vétéran sur quatre sous opioïde recevait aussi une benzodiazépine, et près de la moitié des décès par surdose de cette cohorte survenaient pendant cette coprescription. Le risque montait avec la dose quotidienne de benzodiazépine.

Chez les personnes sous traitement agoniste (méthadone ou buprénorphine) pour un trouble de l’usage des opioïdes, une revue systématique de 2024 (Hestevik, Evensen, Kornør et coll., six études, 84 452 personnes) a associé la coprescription de benzodiazépine à une mortalité toutes causes plus élevée pendant le traitement (rapport de risque 1,83 ; certitude modérée). Le lien avec la mortalité spécifiquement toxique était moins certain. Dans leur document de 2022, les CDC insistent pourtant pour que l’on ne refuse pas la buprénorphine ou la méthadone au seul motif qu’une benzodiazépine est déjà prescrite, car le trouble de l’usage non traité peut tuer davantage que l’association, à condition d’une surveillance étroite.

Rien de tout cela n’interdit une benzodiazépine lorsqu’elle est indispensable, par exemple pour une épilepsie ou une anxiété grave déjà stabilisée. La FDA demande de réserver l’association aux situations où les alternatives ne suffisent pas, de limiter dose et durée, et de surveiller la somnolence et la respiration. En France, c’est le binôme médecin-pharmacien qui tranche selon les règles locales, pas un seuil américain copié-collé.

Le fentanyl illicite a-t-il remplacé les antalgiques prescrits

Oui, dans les statistiques américaines récentes, le moteur principal n’est plus l’antalgique de ville pris comme prévu. Le National Institute on Drug Abuse, à partir des fichiers NCHS, écrit que les opioïdes couramment prescrits ne pilotent plus l’épidémie. Les décès impliquant ces opioïdes de prescription sont passés de 17 029 en 2017 à 13 026 en 2023, alors que le fentanyl illicite est devenu le compagnon habituel de ces mêmes décès.

Les données finales 2024 du National Vital Statistics System confirment le basculement. Sur 79 384 décès par surdose (23,3 pour 100 000 habitants), 54 045 impliquaient un opioïde quelconque. Les opioïdes de synthèse autres que la méthadone (fentanyl, analogues, tramadol) pesaient 47 735 décès, l’héroïne 2 743, et le groupe « naturels et semi-synthétiques » (morphine, codéine, hydrocodone, oxycodone) 7 989. Le fentanyl illicite n’est pas un médicament que l’on retire à l’officine française ; il circule dans des poudres et des comprimés contrefaits.

Pour un patient qui prend un opioïde prescrit, ce basculement n’efface pas le risque du comprimé de l’armoire à pharmacie. Il change la lecture des titres alarmistes. Un décès « avec oxycodone » en 2023 coexiste souvent avec du fentanyl. Un comprimé acheté hors circuit légal peut ressembler à un anxiolytique connu et contenir une dose létale de fentanyl, comme le rappelle la Cleveland Clinic. Le danger du mésusage et celui du marché illicite s’additionnent, ils ne se remplacent pas vraiment.

Les chiffres français ne figurent pas dans les rapports américains et internationaux cités plus haut. L’ampleur américaine ne se transpose pas telle quelle. Le mécanisme, lui, est le même partout. Un opioïde puissant, surtout combiné à un sédatif, peut arrêter la respiration en quelques minutes.

Gabapentine, alcool et autres sédatifs partagent le même mécanisme

La gabapentine n’est pas une benzodiazépine, mais elle a un effet sédatif et elle pèse désormais dans les statistiques de décès. Entre 2017 et 2023, les surdoses américaines où elle était citée sont passées de 1 865 à 4 027, selon le rapport NCHS. En 2021, elle occupait le 7e rang des substances nommées ; en 2023 elle restait 8e. La prégabaline appartient à la même famille de gabapentinoïdes.

Dowell et coll. élargissent donc l’alerte au-delà des benzodiazépines. Les cliniciens doivent peser le bénéfice et le risque d’un opioïde associé à un myorelaxant, à un hypnotique non benzodiazépinique ou à un anticonvulsivant sédatif tel que la gabapentine ou la prégabaline. Les revues cliniques citées par le CDC ont lié cette coprescription à un risque de surdose plus élevé qu’avec l’opioïde seul, avec un gradient selon la dose de gabapentinoïde.

L’alcool joue le même rôle de dépresseur. MedlinePlus indique qu’une surdose peut tuer lorsqu’on mélange un opioïde et certains anxiolytiques, et déconseille aussi l’alcool et les somnifères. La FDA range l’alcool parmi les dépresseurs du système nerveux central dans l’encadré de 2016. Boire « un verre pour mieux dormir » alors que l’on prend de l’oxycodone ou du tramadol n’est pas sans effet sur la respiration.

D’autres associations reviennent dans les dossiers. Les antipsychotiques et certains antihistaminiques sédatifs figurent parmi les exemples de dépresseurs cités par la FDA dans le courrier de modification d’étiquetage de 2016. Le diphénhydramine, vendu dans de nombreux pays comme somnifère ou antiallergique, apparaissait encore en 2023 dans le haut du classement NCHS des substances nommées, surtout dans les suicides par médicaments. Chaque ligne d’ordonnance et chaque boîte sans ordonnance compte dans le total sédatif.

Troubles psychiques, antidépresseurs et risque de surdose

Les personnes suivies pour anxiété, dépression ou autre trouble psychique reçoivent plus souvent, et parfois en même temps, un opioïde, une benzodiazépine et un antidépresseur. Jones, Mack et Paulozzi le soulignaient déjà sur les décès de 2010. Les psychotropes d’ordonnance n’étaient pas un détail de l’épidémie. En 2023, 5 783 décès par surdose aux États-Unis impliquaient un antidépresseur, un niveau proche de 2022 (5 863), d’après le NIDA.

Cela ne signifie pas qu’un inhibiteur de recapture de la sérotonine, pris seul à dose usuelle, provoque le même tableau respiratoire qu’un opioïde. Dans les suicides par médicaments de 2023, le NCHS place en tête le diphénhydramine, l’oxycodone et le bupropion, pas le fentanyl. L’intention, le cocktail et la dose changent le tableau. Un antidépresseur peut toutefois participer à un mélange toxique, et un trouble de l’humeur non traité augmente, selon les CDC, le risque de trouble de l’usage et de surdose chez les patients douloureux sous opioïde.

Les CDC recommandent aussi de dépister anxiété et dépression (outils du type GAD-7, PHQ-9) plutôt que d’ajouter une benzodiazépine par automatisme. Si une benzodiazépine prescrite pour l’anxiété doit être diminuée, le CDC propose des psychothérapies validées, notamment cognitivo-comportementales, et des antidépresseurs ou autres médicaments autorisés pour l’anxiété, pas un sevrage brutal. Arrêter net une benzodiazépine expose à un rebond d’anxiété, à des hallucinations, à des convulsions, à un delirium et, rarement, à un décès.

Le message pour le lecteur n’est pas de cacher un traitement psychique au médecin qui prescrit un antalgique. C’est l’inverse. Une liste complète, y compris les gouttes pour dormir et l’alcool, permet d’éviter une addition de sédations que personne n’a calculée. Le pharmacien peut signaler un doublon entre deux prescripteurs qui ne se parlent pas.

Signes d’une surdose aux opioïdes et conduite à tenir

Une surdose d’opioïdes se reconnaît surtout à trois signes associés, décrits par l’OMS, soit des pupilles très petites (myosis), une perte de connaissance, et une respiration trop lente, trop superficielle ou absente. MedlinePlus et la Cleveland Clinic ajoutent un corps mou, des bruits de gorge (ronflement, gargouillis), des vomissements, une peau pâle, froide ou moite, des lèvres ou des ongles bleutés ou violacés, un pouls faible. Un seul de ces signes peut suffire à agir ; il ne faut pas attendre que toute la liste soit complète.

Appelez le 15 (SAMU) ou le 112 dès que la personne ne répond plus, respire mal ou a les lèvres bleues, même si vous n’êtes pas sûr du produit. MedlinePlus et la FDA demandent d’administrer de la naloxone si elle est disponible, de coucher la personne sur le côté pour limiter les fausses routes, d’essayer de la maintenir éveillée, et de rester jusqu’à l’arrivée des secours. La naloxone n’agit que sur les opioïdes, mais elle ne blesse pas quelqu’un qui n’en a pas pris. En cas de doute, l’OMS comme MedlinePlus recommandent de l’utiliser.

Chez l’adulte sous opioïde, une fréquence respiratoire qui s’effondre et une vigilance qui disparaît valent une alerte, même sans myosis franc. L’OMS rappelle aussi d’autres situations à risque, notamment une reprise après une pause (sortie d’hôpital, d’incarcération, arrêt d’un traitement), l’injection, une dose élevée, une maladie du foie ou des poumons, l’apnée du sommeil et l’âge élevé. La Cleveland Clinic souligne qu’un premier épisode de surdose augmente le risque d’un second. Ces seuils viennent de documents internationaux et américains ; le SAMU (15) reste le numéro à composer en France.

Naloxone, rôle, limites et accès

La naloxone est un antidote des opioïdes. Elle déplace l’opioïde de ses récepteurs et peut faire reprendre une respiration efficace en quelques minutes. L’OMS en fait une recommandation forte pour les personnes susceptibles d’assister à une surdose, avec une formation minimale. La FDA, le 23 juillet 2020, a demandé que tout prescripteur d’antalgique opioïde ou de médicament du trouble de l’usage discute de la naloxone, et envisage de la prescrire surtout en cas de benzodiazépine associée, d’antécédent de surdose ou de trouble de l’usage, ou s’il y a des enfants au domicile.

Cet antidote n’est pas un traitement complet. La Cleveland Clinic indique qu’il agit souvent 30 à 90 minutes, alors que beaucoup d’opioïdes durent plus longtemps, si bien que la dépression respiratoire peut revenir. La FDA insiste pour appeler les secours même après une dose, et pour en répéter une si besoin. Un syndrome de sevrage (agitation, sueurs, douleurs, nausées) peut survenir chez une personne dépendante ; il est désagréable, il n’est pas plus grave qu’un arrêt respiratoire.

La naloxone ne corrige pas une surdose pure de benzodiazépine, d’alcool ou de gabapentine. Dans un mélange, elle peut malgré tout lever la part opioïde et améliorer la respiration. MedlinePlus précise qu’il existe un spray nasal et des formes injectables, et qu’il faut lire la notice avant l’urgence. Aux États-Unis, certaines présentations sont en vente libre ; les règles de délivrance en France relèvent du médecin et du pharmacien, pas de la FDA.

Rangez la naloxone à un endroit que l’entourage connaît, distinct du tiroir verrouillé des opioïdes. La FDA le dit clairement, l’antidote doit rester accessible et les opioïdes doivent rester hors de portée. Montrez la notice à une personne de confiance. Si personne autour de vous ne sait où se trouve le kit, il ne servira pas.

Réduire le risque quand vous avez une ordonnance

Prendre le médicament exactement comme il est prescrit reste la première barrière. MedlinePlus déconseille d’augmenter la dose, de rapprocher les prises, de partager la boîte ou d’utiliser l’ordonnance d’un tiers. Un enfant qui avale un comprimé destiné à un adulte peut mourir d’une seule prise ; le rangement fermé n’est pas une consigne théorique.

Quelques gestes concrets réduisent le risque sans remplacer un avis médical.

• Signalez à chaque prescripteur la liste complète de vos traitements, y compris gouttes hypnotiques et alcool, pour éviter une addition de sédations.
• Demandez au pharmacien si un opioïde, une benzodiazépine et un gabapentinoïde figurent en même temps sur vos ordonnances.
• Parlez de naloxone si vous prenez un opioïde, surtout avec un anxiolytique, ou s’il y a des enfants à la maison.
• Ne reprenez pas l’ancienne dose après une interruption, car la tolérance chute vite, comme le rappelle la Cleveland Clinic.
• Rapportez les boîtes non utilisées à la pharmacie plutôt que de les laisser dans une armoire ouverte.

Une pause (voyage, oubli, hospitalisation, sevrage) est une période fragile. Reprendre « comme avant » expose à une dose trop forte pour un organisme qui a perdu l’habitude. Les CDC citent aussi les sorties de prison et les diminutions trop rapides parmi les moments où la naloxone est particulièrement utile. N’improvisez pas un sevrage d’opioïde ou de benzodiazépine pour « faire simple ». L’arrêt brutal d’une benzodiazépine a ses propres urgences, convulsives.

Conduire ou utiliser une machine après une nouvelle association opioïde-sédatif est déconseillé par le CDC tant que l’effet n’est pas connu. La somnolence n’est pas un détail de confort, c’est parfois le premier étage d’une dépression respiratoire. Si la douleur n’est pas contrôlée, le bon réflexe est de revoir le médecin, pas d’ajouter un comprimé « en plus » ni un verre d’alcool.

Ce que demandent les recommandations américaines aux prescripteurs

Le texte américain de novembre 2022 a assoupli le ton de 2016 sans lever l’alerte. La recommandation 11 (catégorie B, données de type 3) demande une prudence particulière, pas une interdiction automatique, lorsque l’on prescrit un opioïde et une benzodiazépine ensemble. Le texte cite des cas où l’association peut se justifier, par exemple une douleur aiguë grave chez une personne déjà sous benzodiazépine à dose stable et basse. Il ajoute les gabapentinoïdes, les myorelaxants et les hypnotiques à la liste des coprescriptions à peser.

Sur les doses, le CDC demande de s’arrêter avant d’augmenter au-delà de 50 milligrammes équivalent morphine par jour, parce que beaucoup de patients n’y gagnent ni douleur ni fonction, alors que le risque de surdose continue de monter. Des études observationnelles citées dans ce texte lient déjà la tranche 50 à moins de 100 milligrammes équivalent morphine à un risque de surdose multiplié environ par 1,9 à 4,6 par rapport à 1 à moins de 20 milligrammes. L’OMS, dans sa fiche de 2023, range encore parmi les facteurs de risque une posologie supérieure à 100 milligrammes de morphine ou équivalent par jour. Ce sont deux seuils américains et internationaux, pas une posologie française officielle.

Le CDC demande aussi d’offrir de la naloxone, de consulter les fichiers de prescriptions contrôlées là où ils existent, de coordonner les prescripteurs, et de proposer un traitement du trouble de l’usage (buprénorphine, méthadone) plutôt qu’un sevrage isolé. La FDA, depuis 2016, réserve l’association opioïde-benzodiazépine aux patients sans alternative adéquate. Aucun de ces textes ne s’applique tel quel en France ; ils expliquent pourquoi votre médecin peut refuser d’ajouter un anxiolytique à un opioïde, ou pourquoi le pharmacien insiste pour un kit de naloxone. Posez la question avec la liste de vos boîtes, pas avec un titre lu sur internet.

Conclusion

Les médicaments d’ordonnance n’ont pas disparu des dossiers de surdose mortelle. Ils y figurent surtout en mélange, opioïde prescrit ou illicite, benzodiazépine, gabapentine, alcool, parfois un antidépresseur. Aux États-Unis, le fentanyl illicite a pris la première place que les antalgiques de ville occupaient au début des années 2010, mais l’alprazolam, l’oxycodone et la gabapentine restent dans les têtes de liste du NCHS.

Deux documents ont changé la conduite à tenir côté américain, l’encadré FDA de 2016 sur l’association opioïdes-benzodiazépines, puis le document des CDC de 2022, qui étend la prudence aux gabapentinoïdes et demande d’offrir de la naloxone plutôt que de se contenter d’un refus de prescription. L’OMS, de son côté, a fixé une triade de signes et une place claire pour l’antidote chez les proches.

Avant la prochaine délivrance, posez vos boîtes sur le comptoir de la pharmacie et demandez si un opioïde cohabite avec un sédatif, et si un kit de naloxone a un sens pour votre foyer. Si quelqu’un autour de vous ne répond plus et respire mal, composez le 15 ou le 112, donnez la naloxone si vous en avez, et restez jusqu’aux secours.

Sources

1. CDC, National Center for Health Statistics : FastStats – Drug Overdoses. Centers for Disease Control and Prevention, 10 septembre 2026.
2. Drug Overdose Deaths: Facts and Figures. National Institute on Drug Abuse, mis à jour en 2025.
3. Garnett MF, Cisewski JA, Ahmad FB : Drugs Most Frequently Involved in Drug Overdose Deaths: United States, 2017–2023. National Vital Statistics Reports, 5 mars 2026.
4. Dowell D, Ragan KR, Jones CM et al. : CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain — United States, 2022. MMWR Recommendations and Reports, 4 novembre 2022.
5. New Safety Measures Announced for Opioid Analgesics, Prescription Opioid Cough Products, and Benzodiazepines. U.S. Food and Drug Administration, 31 août 2016.
6. FDA recommends health care professionals discuss naloxone with all patients when prescribing opioid pain relievers or medicines to treat opioid use disorder. U.S. Food and Drug Administration, 23 juillet 2020.
7. Opioid overdose. World Health Organization, 29 août 2023.
8. MedlinePlus : Opioid Overdose. National Library of Medicine, 25 mars 2024.
9. Opioid Overdose. Cleveland Clinic, 11 mai 2025.
10. Park TW, Saitz R, Ganoczy D et al. : Benzodiazepine prescribing patterns and deaths from drug overdose among US veterans receiving opioid analgesics: case-cohort study. British Medical Journal, 10 juin 2015.
11. Hestevik CH, Evensen LH, Kornør H et al. : The association between benzodiazepine co-prescription, opioid agonist treatment and mortality: a systematic review. BMC Psychiatry, 28 octobre 2024.
12. Jones CM, Mack KA, Paulozzi LJ : Pharmaceutical overdose deaths, United States, 2010. JAMA, 20 février 2013.