Nouvel opioïde aussi efficace que la morphine, sans les effets secondaires

Les opioïdes sont parmi les analgésiques les plus couramment prescrits aux États-Unis, et ils sont aussi les plus meurtriers; chaque jour, 78 Américains meurent d’une overdose d’opioïde. Maintenant, les scientifiques ont développé une forme plus sûre du médicament, qui, selon eux, pourrait réduire le nombre de surdoses et lutter contre la dépendance.

Dans une étude publiée dans la revue, les chercheurs révèlent comment ils ont déchiffré la structure atomique du «récepteur de la morphine» dans le cerveau pour créer un composé médicamenteux qui bloque la douleur tout aussi bien que la morphine, mais sans les effets secondaires nocifs décès.

Qui plus est, l’équipe dit – contrairement aux opioïdes actuels – que le composé n’active pas la région de récompense du cerveau, il a donc le potentiel de réduire la dépendance.

Les opioïdes sont utilisés pour le traitement de la douleur modérée à sévère. Ils travaillent en s’attachant à des protéines appelées récepteurs opioïdes, ce qui réduit la perception de la douleur.

Les classes courantes d’opioïdes comprennent l’hydrocodone (Vicodin), l’oxycodone (OxyContin, Percocet) et la morphine (Kadian, Avinza).

Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), entre 1999 et 2014, les ventes d’opioïdes sur ordonnance aux États-Unis ont presque quadruplé. Cependant, durant la même période, il n’y a pas eu d’augmentation de la quantité de douleur rapportée par les Américains.

Parallèlement à la montée en flèche des ventes d’opioïdes sur ordonnance, une augmentation similaire des décès liés aux opiacés sur ordonnance a été enregistrée; Entre 2000 et 2014, les drogues ont été responsables de près d’un demi-million de décès aux États-Unis.

Cela a suscité beaucoup d’inquiétude parmi les professionnels de la santé, et plus tôt cette année, la CDC a publié de nouvelles directives sur la prescription pour aider à lutter contre ce que l’on a appelé «l’épidémie d’opioïdes».

Mais cette nouvelle étude pourrait-elle offrir un moyen de s’attaquer à cette épidémie à sa racine?

Créer un nouvel opioïde à partir de zéro

Malgré les méfaits associés aux opioïdes, il ne fait aucun doute que les médicaments offrent des avantages significatifs pour de nombreux patients souffrant de douleurs modérées à sévères.

«La morphine a transformé la médecine», note Brian Shoichet, Ph.D., co-auteur principal et professeur de chimie pharmaceutique à l’École de pharmacie de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF).

«Il y a tellement de procédures médicales que nous pouvons faire maintenant parce que nous savons que nous pouvons contrôler la douleur par la suite, mais c’est évidemment aussi dangereux.» Depuis des décennies, les gens cherchent un substitut plus sûr pour les opioïdes standards.

Selon Shoichet, les scientifiques ont déjà essayé de modifier la structure de la morphine elle-même dans le but d’abolir ses effets secondaires nocifs, tout en maintenant ses effets analgésiques.

Plutôt que d’essayer de changer la structure de la morphine, les chercheurs de la nouvelle étude ont examiné comment ils pourraient développer un nouvel opioïde en utilisant des informations sur la structure du récepteur de la morphine du cerveau – le récepteur mu-opioïde.

Le Dr Brian Koblika, auteur chevronné, de l’École de médecine de l’Université Stanford, a déchiffré la structure atomique de ce récepteur en 2012.

«Avec les formes traditionnelles de découverte de médicaments, vous êtes enfermé dans une petite boîte de produits chimiques», explique Shoichet. « Mais quand vous commencez avec la structure du récepteur que vous voulez cibler, vous pouvez éliminer toutes ces contraintes, vous êtes en mesure d’imaginer toutes sortes de choses auxquelles vous ne pouviez même pas penser auparavant. »

PZM21 n’a causé aucun problème respiratoire, constipation chez la souris

Pour leur étude, les chercheurs ont combiné les informations structurelles du récepteur mu-opioïde avec une technique de calcul appelée «amarrage moléculaire».

Cela a permis à l’équipe de mener environ 4 billions d’expériences virtuelles, simulant comment plus de 3 millions de molécules pourraient s’adapter à la structure du récepteur mu-opioïde et l’activer.

Plus précisément, les chercheurs ont recherché des molécules qui se lient au récepteur et activent la signalisation des protéines G pour réduire la perception de la douleur, mais n’active pas la bêta-arrestine2, une protéine responsable des problèmes respiratoires et de la constipation associée aux opioïdes.

Les chercheurs ont identifié 23 molécules prometteuses, et en multipliant par 1000 l’efficacité chimique de ces molécules, ils ont trouvé que le candidat le plus efficace était PZM21.

Ensuite, les chercheurs ont testé PZM21 dans des expériences de laboratoire et des modèles de souris. Ils ont découvert que la molécule était capable de cibler le récepteur mu-opioïde pour réduire la signalisation de la douleur tout aussi efficacement que la morphine, mais qu’elle ne provoquait pas de problèmes respiratoires ni de constipation.

Ils ont également découvert que la molécule ciblait principalement les circuits opioïdes dans le cerveau pour soulager la douleur, avec peu d’impact sur les récepteurs opioïdes de la moelle épinière. Selon l’équipe, aucun autre opioïde n’a une telle spécificité.

Comportement addictif réduit chez la souris

En outre, des expériences de souris ont révélé que PZM21 ne stimulait pas les voies dopaminergiques dans le cerveau, qui sont des systèmes de récompense connus pour alimenter la dépendance.

Dans les expériences comportementales, l’équipe a constaté que les souris n’augmentaient pas leur temps passé dans les chambres où elles avaient déjà reçu du PZM21; cela n’aurait pas été le cas si les souris étaient dépendantes de la drogue.

« Nous n’avons pas montré que c’est vraiment non-addictif », note Shoichet. « À ce stade, nous venons de montrer que les souris ne semblent pas motivés pour rechercher la drogue. »

Alors que d’autres recherches sont nécessaires pour établir l’innocuité et l’efficacité de PZM21 chez les humains, ainsi que si elle pourrait réduire la dépendance, les chercheurs croient qu’ils sont en bonne voie de développer un médicament qui pourrait lutter contre l’épidémie d’opioïdes.

Les chercheurs concluent:

« Contrairement à la morphine, PZM21 est plus efficace pour la composante affective de l’analgésie par rapport à la composante réflexive et est dépourvue à la fois de dépression respiratoire et d’activité de renforcement de type morphinique chez les souris à des doses équianalgiques.

Le PZM21 sert donc à la fois de sonde pour démêler la signalisation [des récepteurs opioïdes] et d’un plomb thérapeutique dépourvu de nombreux effets secondaires des opioïdes actuels. « 

Lisez à propos d’une étude qui suggère que 20% des patients qui se font prescrire des opioïdes les partagent avec d’autres.