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Parkinson, démence: est-ce la clé de la thérapie préventive?

La maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy sont toutes deux caractérisées par une altération de la fonction cérébrale liée à la mort neurale. Une nouvelle étude historique a identifié comment un principal responsable de dommages neuronaux – la protéine alpha-synucléine – nuit aux neurones.

illustration de concept de neurones

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par une altération de la fonction motrice et une sensation d’équilibre physique.

Ses symptômes découlent de lésions des cellules cérébrales et de la mort, également une caractéristique de la démence neurodégénérative avec des corps de Lewy (DLB).

DLB présente à la fois la fonction motrice de la maladie de Parkinson, et la perte de mémoire et d’autres types de déclin cognitif caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson peuvent également développer une forme de démence appelée «démence de la maladie de Parkinson».

Dans toutes ces maladies, le mauvais repliement – structuration défectueuse – d’une protéine appelée «alpha-synucléine» conduit à la formation de dépôts interférant avec le bon fonctionnement des cellules cérébrales.

Typiquement, ceux-ci forment dans les neurones trouvés dans l’hippocampe, la région du cerveau qui joue un rôle clé dans les processus d’apprentissage, et la formation de la mémoire et le rappel.

Bien que l’on sache que les agrégats de protéines d’alpha-synucléine mal repliées conduisent finalement à la mort des cellules cérébrales, et donc à l’altération lourde des diverses fonctions cognitives, les chercheurs n’ont pas encore compris les mécanismes sous-jacents qui conduisent à ce résultat.

Dans une nouvelle étude, la chercheuse senior Laura Volpicelli-Daley – qui travaille à l’Université de l’Alabama à la Birmingham School of Medicine – et ses collègues ont décidé de rechercher cette idée manquante.

Leur article – qui est maintenant publié dans le journal – explique les changements qui se produisent au niveau cellulaire dans le cerveau, après la formation des agrégats d’alpha-synucléine, et avant la mort neurale.

Volpicelli-Daley et ses collègues espèrent que leurs résultats pourraient éventuellement conduire à des traitements améliorés qui pourraient prévenir, ou même aider à inverser, les dommages neuronaux susceptibles de conduire à la démence.

« Dans la maladie de Parkinson, vous pouvez donner de la lévodopa pour améliorer la fonction motrice, mais il n’y a rien pour arrêter les symptômes non moteurs », explique Volpicelli-Daley.

Cartographie des changements neuronaux anormaux

Dans une étude précédente, Volpicelli-Daley et son équipe à l’époque ont développé un modèle expérimental de dépôts d’alpha-sinucléine artificielle in vitro, ce qui leur a permis de simuler le développement de ces agrégats dans les cellules du cerveau.

Aux fins de la nouvelle recherche, les scientifiques ont appliqué cette technique pour obtenir des agrégats d’alpha-sinucléine, qu’ils ont ensuite introduits dans les cellules du cerveau des souris.

Ensuite, ils ont étudié les changements qui se sont produits dans les neurones de l’hippocampe à la limite de 7 jours – un point où la mort des cellules du cerveau n’aura pas encore été déclenchée.

À ce stade, il y avait des niveaux élevés d’alpha-synucléine dans les axones des cellules du cerveau, les projections chargées d’envoyer des impulsions électriques qui transportent des informations entre les neurones.

Ce que Volpicelli-Daley et ses collègues ont trouvé était que les agrégats d’alpha-synucléine conduisaient à des fautes étranges dans les «mécanismes de communication» des neurones de l’hippocampe.

Ainsi, il y avait une activité anormale à la fois aux extrémités présynaptique (transmettant le signal) et postsynaptique (recevant le signal) des cellules cérébrales. Et ces changements sont survenus quelque temps avant que la neurodégénérescence, suivie de la mort cellulaire, ne soit déclenchée.

« Il se passe clairement quelque chose avec les neurones avant qu’ils ne meurent », note Volpicelli-Daley, ajoutant: « Il y a une activité accrue au terminal présynaptique, le site du neurone qui libère des substances chimiques appelées neurotransmetteurs. »

«D’autre part, poursuit-elle, il y a une diminution de l’activité post-synaptique, le site du neurone voisin où ces produits chimiques activés activent les systèmes messagers, ce qui peut suggérer qu’il y a de la plasticité dans les neurones, c’est-à-dire les neurones s’adaptent à l’activité accrue. « 

Ce n’est pas bon signe, car «avec le temps, cette activité anormale peut éventuellement conduire à la mort des neurones», explique Volpicelli-Daley.

« Une étude révolutionnaire »

Cependant, le travail des chercheurs ne s’arrête pas à ces découvertes. L’auteur principal note que plus de recherches devraient être faites concernant la (encore mystérieuse) alpha-synucléine elle-même, et le rôle qu’elle joue typiquement dans le fonctionnement des cellules du cerveau.

« L’étape suivante, » dit Volpicelli-Daley, « examinera comment l’alpha-synucléine augmente l’activité présynaptique et s’il s’agit d’une perte de la fonction alpha-synucléine dans ce compartiment neuronal ou si elle est provoquée par la formation d’agrégats alpha-synucléiques toxiques. « 

Jeremy Herskowitz, qui est l’autre chercheur principal dans cette étude, suggère que le travail de l’équipe constitue un nouveau point de repère dans le paysage de la recherche sur la maladie de Parkinson et la démence.

« Il s’agit d’une étude révolutionnaire et l’une des premières à aborder des questions critiques et jusqu’alors insaisissables concernant la façon dont l’alpha-synucléine toxique affecte la structure et la physiologie des neurones de la mémoire. »

Jeremy Herskowitz

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