Une recherche novatrice montre, pour la première fois, comment le facteur de risque génétique le plus connu de la maladie d’Alzheimer provoque des signes dans les cellules du cerveau humain. En outre, les scientifiques ont réussi à corriger le gène et à effacer ses effets nocifs.
Le rôle complexe du gène de l’apolipoprotéine (APOE) dans le développement de la maladie d’Alzheimer a été étudié de manière approfondie.
Par exemple, les chercheurs savent que le fait d’avoir une copie de la variante du gène APOE4 augmente le risque de maladie d’Alzheimer de deux à trois fois.
Et, ayant deux copies de cette variante génétique met les gens à un risque 12 fois plus élevé.
Normalement, le rôle de l’APOE est de fournir des instructions pour créer la protéine du même nom.
En combinaison avec les graisses, l’APOE crée des lipoprotéines, qui aident à transporter et réguler les niveaux de cholestérol dans notre circulation sanguine.
Cependant, la version E4 du gène semble être particulièrement dommageable pour le cerveau, avec plusieurs études montrant que cette variante génétique augmente le risque d’accumulation de bêta et de tau amyloïde toxiques.
Mais pourquoi est-ce ? Qu’est-ce qui rend le variant E4 de ce gène tellement plus nocif que d’autres variantes ?
Les chercheurs des instituts Gladstone à San Francisco, en Californie, voulaient savoir. Leurs résultats viennent d’être publiés dans la revue Nature.
APOE4 étudié dans les cellules humaines pour la première fois
Plus spécifiquement, les chercheurs ont voulu localiser et comprendre la différence fine mais cruciale entre les variants E3 et E4 qui rend le gène APOE4 si dévastateur.
Est-ce un cas, se demandent les chercheurs, de la variante E4 qui fait perdre à l’APOE3 certaines de ses fonctions ? Ou est-ce que le fait d’avoir plus d’APOE4 a des effets toxiques ?
Chercheur principal, le Dr Yadong Huang, professeur de neurologie et de pathologie à l’Université de Californie à San Francisco, explique l’importance de cette question.
« Il est fondamentalement important, dit-il, de répondre à cette question, car cela change la façon dont vous traitez le problème. Si le dommage est causé par la perte de la fonction d’une protéine, vous voudrez augmenter les niveaux de protéines pour compléter ces fonctions. »
« Mais si l’accumulation d’une protéine conduit à une fonction toxique, vous voulez réduire la production de la protéine pour bloquer son effet néfaste. »
Pour le savoir, les chercheurs ont modélisé la maladie dans les cellules humaines en examinant pour la première fois l’effet de l’APOE4 sur les cellules cérébrales humaines. Dr Huang explique pourquoi le changement du modèle de la maladie était, en soi, un grand pas pour la recherche sur l’Alzheimer.
«Beaucoup de médicaments, explique-t-il, fonctionnent merveilleusement bien dans un modèle murin, mais jusqu’à présent, ils ont tous échoué dans des essais cliniques. Une des préoccupations dans ce domaine a été de savoir comment ces modèles de souris imitent mal les maladies humaines.
Des souris et des humains : l’étude trouve des différences
En appliquant la technologie des cellules souches aux cellules de la peau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer qui avaient deux copies du gène APOE4, le Dr Huang et son équipe ont créé des neurones.
Les chercheurs ont également créé des cellules cérébrales en utilisant des cellules de la peau de personnes qui n’avaient pas la maladie d’Alzheimer et avaient deux copies du gène APOE3.
Les scientifiques ont découvert que dans les cellules du cerveau humain, la protéine APOE4 a une «conformation pathogène» – ce qui signifie qu’elle a une forme anormale qui l’empêche de fonctionner correctement, conduisant à une série de problèmes pathogènes.
À savoir, « les neurones exprimant APOE4 présentaient des niveaux plus élevés de phosphorylation de tau », écrivent les auteurs, qui « n’étaient pas liés à leur production accrue de peptides amyloïdes [bêta], et […] présentaient une dégénérescence des neurones GABAergiques ».
Fait important, ils ont également constaté que « l’APOE4 a augmenté la production de [amyloïde bêta] chez les humains, mais pas chez les neurones de souris. »
« Il y a une différence d’espèce importante dans l’effet de l’APOE4 sur la bêta-amyloïde », explique Chengzhong Wang, auteur de la première étude.
« L’augmentation de la production de bêta-amyloïde n’est pas visible dans les neurones de souris et pourrait expliquer certaines des différences entre les souris et les humains en ce qui concerne l’efficacité des médicaments, ce qui sera très important pour le développement de nouveaux médicaments. »
Chengzhong Wang
Corriger le gène défectueux
Ensuite, le Dr Huang et son équipe ont voulu voir si c’était la perte d’APOE3 ou l’accumulation d’APOE4 qui a causé la maladie.
Ainsi, ils ont comparé les neurones qui ne produisaient pas le variant E3 ou E4 de la protéine avec des cellules auxquelles on avait ajouté APOE4.
Les premiers ont continué à se comporter normalement, tandis que l’ajout d’APOE4 a conduit à des pathologies de type Alzheimer. Cela a confirmé le fait que c’est la présence de l’APOE4 qui provoque la maladie.
Dans une dernière étape, le Dr Huang et son équipe ont cherché des moyens de réparer le gène défectueux. À cette fin, ils ont appliqué un « correcteur de structure » APOE4 précédemment développé.
Le soi-disant correcteur de structure a été montré dans des recherches antérieures, menées par le même Dr Huang, de changer la structure de l’APOE4 afin qu’il ressemble et se comporte plus comme l’APOE3 inoffensive.
L’application de ce composé aux neurones APOE4 humains a corrigé les défauts, éliminant ainsi les signes de la maladie, rétablissant la fonction cellulaire normale et aidant les cellules à vivre plus longtemps.
Les chercheurs concluent :
« Le traitement des neurones exprimant APOE4 avec un correcteur de structure à petites molécules a amélioré les effets néfastes, montrant ainsi que la correction de la conformation pathogène de l’APOE4 est une approche thérapeutique viable pour la maladie d’Alzheimer liée à l’APOE4. »
Nouvelles perspectives pour l’avenir
Les récentes avancées dans la compréhension du gène APOE ouvrent des avenues passionnantes pour le développement de traitements ciblés. En 2024, plusieurs essais cliniques sont déjà en cours pour tester des thérapies basées sur ces découvertes. Les scientifiques s’intéressent particulièrement aux médicaments qui pourraient inverser ou prévenir l’accumulation de protéines toxiques dans le cerveau.
Parallèlement, des études continuent d’explorer le potentiel de la thérapie génique, qui pourrait offrir une solution permanente en réparant directement les mutations génétiques responsables de la maladie. Les résultats préliminaires sont prometteurs, et les experts estiment qu’une avancée significative pourrait être réalisée dans les années à venir.
Il est essentiel de garder à l’esprit que la recherche sur la maladie d’Alzheimer est complexe et nécessite des collaborations multidisciplinaires. Des efforts concertés entre neurologues, généticiens et chercheurs en pharmacologie seront cruciaux pour transformer ces découvertes en traitements efficaces. Les espoirs d’un futur sans Alzheimer deviennent de plus en plus réalistes grâce à ces avancées scientifiques.
