Les chercheurs ont maintenant exploré les mécanismes d’une protéine appelée SOD1, connue pour son implication dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), et ont révélé des résultats surprenants.
Bien que de petits agrégats de SOD1 soient associés à la maladie neurologique, des agrégats plus volumineux pourraient en réalité jouer un rôle protecteur pour les neurones.
Cheng Zhu, Ph.D., auteur principal de l’étude et chercheur à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill (UNC-Chapel Hill), et ses collègues ont récemment partagé leurs découvertes dans une publication.
La sclérose latérale amyotrophique, également appelée maladie de Lou Gehrig, affecte environ 14 000 à 15 000 personnes aux États-Unis et représente un défi considérable pour la médecine moderne.
Dans la SLA, les motoneurones – ces cellules nerveuses qui orchestrent nos mouvements volontaires – subissent une détérioration progressive. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les patients voient leurs capacités de marcher, de parler et de respirer gravement compromises.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de remède pour la SLA, et la plupart des individus atteints de cette maladie finissent par succomber à une insuffisance respiratoire, généralement dans les 3 à 5 ans suivant l’apparition des symptômes.
Bien que la cause exacte de la SLA demeure floue, des mutations dans le gène SOD1 ont été identifiées comme un facteur potentiel.
Certaines études ont suggéré que ces mutations conduisent à la production de protéines SOD1 toxiques, qui s’agrègent en structures fibreuses destructrices pour les motoneurones.
Trimers, fibrilles et neurones
Zhu et son équipe expliquent qu’il existe deux types d’agrégats fibreux formés par les protéines SOD1 : les petits agrégats, constitués de quelques molécules SOD1, et les agrégats plus importants, ou fibrilles, qui regroupent plusieurs protéines SOD1.
Dans une étude antérieure, l’équipe a observé que les agrégats fibreux composés de seulement trois protéines SOD1, appelés « trimères », peuvent être néfastes pour les cellules de type motoneurone. Cependant, les preuves de la toxicité des fibrilles plus grandes ont été rares, avec de nombreuses études ne montrant pas de dommages neuronaux significatifs.
L’équipe souligne également que les traitements visant à éliminer les agrégats fibreux plus volumineux des motoneurones n’ont pas produit de résultats concluants lors des essais cliniques.
Cela soulève une question cruciale : les agrégats fibreux plus grands sont-ils responsables de la mort neuronale ? Pour le déterminer, Zhu et ses collègues ont entrepris de comparer les effets des trimères et des fibrilles plus larges sur les neurones, un défi en soi.
« Un des défis », explique Zhu, « est que les structures plus petites, comme les trimères, n’existent souvent que temporairement lors de la formation de structures plus grandes. »
« Cependant, nous avons réussi à identifier une mutation SOD1 », ajoute-t-il, « qui stabilise la structure du trimère, ainsi qu’une autre mutation qui favorise la formation de fibrilles plus volumineuses au détriment des structures plus petites. »
« Cela nous a permis de dissocier les effets de ces deux formes de la protéine. »
Les fibrilles plus grandes protègent, non détruisent
Dans leur recherche, les chercheurs ont évalué les effets des protéines SOD1 mutantes sur des cellules qui imitent les motoneurones altérés chez les patients atteints de SLA.
Les scientifiques ont constaté que, par rapport aux cellules de type motoneurone présentant des protéines SOD1 normales, celles portant des protéines SOD1 mutantes formant principalement des trimères entraînaient une mort cellulaire accrue.
« En étudiant divers mutants SOD1, nous avons observé que le degré de toxicité était directement lié à la formation de trimères », précise Zhu.
En revanche, lorsque les protéines SOD1 mutantes produisaient des fibrilles plus grandes qui inhibent la formation de trimères, le fonctionnement des cellules de type motoneurone était comparable à celui des cellules avec une SOD1 normale. Cela suggère que les fibrilles plus grandes ont un effet protecteur sur les neurones, plutôt que destructeur.
Selon les chercheurs, ces résultats ouvrent la voie à des traitements potentiels pour la SLA induite par des mutations du gène SOD1, en favorisant la formation de fibrilles dans le cerveau.
Les implications de cette recherche pourraient également s’étendre à d’autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, qui sont également liées à des agrégats de type fibrilles.
« Bien que la SLA associée à SOD1 ne représente qu’une petite fraction de tous les cas de SLA, notre découverte des origines de la neurotoxicité liée à l’agrégation de SOD1 pourrait éclairer les causes sous-jacentes d’une gamme de maladies neurodégénératives. »
Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Les chercheurs prévoient désormais d’approfondir leur compréhension de la façon dont les protéines SOD1 mutantes produisent des trimères et d’identifier des médicaments capables de bloquer leur formation.
Nouvelles Perspectives et Recherches Futures
À mesure que la recherche sur la SLA et la SOD1 évolue, il est essentiel de suivre de près les avancées scientifiques. Les études récentes ont montré que la modulation des agrégats protéiques pourrait avoir des implications non seulement pour la SLA, mais aussi pour d’autres pathologies neurodégénératives. En 2024, des essais cliniques visant à tester des traitements ciblant spécifiquement la stabilisation des fibrilles SOD1 sont en cours, offrant un nouvel espoir pour les patients et leurs familles.
Des études préliminaires ont également révélé que des approches combinées, intégrant des thérapies géniques et des agents pharmacologiques, pourraient optimiser la réponse neuronale et ralentir la progression des maladies. Le potentiel de ces recherches pourrait transformer notre compréhension des maladies neurodégénératives et ouvrir la voie à des interventions thérapeutiques innovantes.
