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SLA: Comment les protéines «toxiques» pourraient protéger les neurones

Les chercheurs ont maintenant étudié les mécanismes d’une protéine appelée SOD1 qui est connue pour jouer un rôle dans la sclérose latérale amyotrophique, et ils ont découvert des résultats surprenants.

une illustration des cellules nerveuses

Les scientifiques ont découvert que bien que de petits agrégats de SOD1 puissent entraîner la maladie neurologique, il est possible que de plus gros agrégats puissent effectivement aider à protéger les neurones.

Auteur de l’étude principale Cheng Zhu, Ph.D. – de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) – et ses collègues ont récemment rapporté leurs résultats dans le.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, est une maladie neurodégénérative qui touche environ 14 000 à 15 000 personnes aux États-Unis.

Dans la SLA, les motoneurones – qui sont les cellules nerveuses qui contrôlent le mouvement musculaire volontaire – vont progressivement se détériorer. À mesure que la maladie progresse, les symptômes s’aggravent et les personnes atteintes perdent leur capacité de marcher, de parler et de respirer.

Il n’y a pas de remède pour la SLA, et la majorité des personnes atteintes de la maladie décèdent à la suite d’une insuffisance respiratoire. Cela se produit le plus souvent dans les 3-5 ans de l’apparition des symptômes.

La cause exacte de la SLA reste incertaine, mais les chercheurs ont identifié des mutations dans le gène SOD1 comme un coupable possible.

Des études ont suggéré que ces mutations conduisent à la production de protéines toxiques SOD1, et que celles-ci forment des agrégats fibreux qui peuvent détruire les motoneurones.

Trimers, fibrilles et neurones

Comme Zhu et ses collègues l’expliquent, il existe deux types d’agrégats fibreux formés par les protéines SOD1: les petits agrégats, qui sont constitués de seulement quelques protéines SOD1; et des agrégats plus grands, ou des fibrilles, qui comprennent plusieurs protéines SOD1.

Dans une étude précédente, l’équipe a découvert que les agrégats fibreux constitués de seulement trois protéines SOD1 – appelés «trimères» – peuvent détruire les cellules de type motoneurone. Les preuves de la toxicité des fibrilles plus grosses ont toutefois été rares, de nombreuses études ne montrant pas qu’elles causent des dommages aux neurones.

Qui plus est, l’équipe note que les médicaments développés pour éliminer les agrégats fibreux plus gros des motoneurones n’ont pas donné de résultats positifs dans les essais cliniques.

Cela soulève la question suivante: les plus gros agrégats fibreux sont-ils une cause de mort neuronale? Pour le savoir, Zhu et ses collègues ont entrepris de comparer les effets des trimères et des fibrilles plus grosses sur les neurones – mais cela n’a pas été sans difficultés.

« Un des défis », note Zhu, « est que les structures plus petites telles que les trimères ont tendance à n’exister que transitoirement sur le chemin de la formation de structures plus grandes. »

« Mais nous avons été capables de trouver une mutation SOD1 », ajoute-t-il, « qui stabilise la structure du trimère et une autre mutation qui favorise la création de plus grosses fibrilles au détriment de structures plus petites. »

« Donc, nous avons été en mesure de séparer les effets de ces deux espèces de la protéine. »

Les fibrilles plus grandes protègent, non détruisent

Dans leur étude, les chercheurs ont évalué les effets des protéines mutantes SOD1 sur les cellules qui imitent les motoneurones qui sont détruits chez les personnes atteintes de SLA.

Par rapport aux cellules de type motoneurone qui possédaient des protéines SOD1 normales, les scientifiques ont découvert que les protéines SOD1 mutantes qui formaient principalement des trimères tuaient les cellules de type motoneurones.

« En regardant divers mutants SOD1, nous avons observé que le degré de toxicité était en corrélation avec l’étendue de la formation de trimères », explique Zhu.

Cependant, ils ont découvert que lorsque les protéines produites par la SOD1 mutante formaient des fibrilles plus grosses qui suppriment les trimères, le fonctionnement des cellules de type motoneurone était comparable à celui des cellules ayant une SOD1 normale. Cela suggère que les fibrilles plus grandes protègent les neurones, et non les détruisent.

Selon les chercheurs, ces résultats indiquent que la promotion de la formation de fibrilles dans le cerveau pourrait être un traitement potentiel de la SLA déclenché par des mutations du gène SOD1.

Et les avantages possibles pourraient ne pas être limités à la SLA; un certain nombre de maladies neurodégénératives – y compris la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer – sont entraînées par des agrégats de type fibrilles.

« Bien que la SLA associée à SOD1 représente une petite fraction de tous les cas de SLA, la découverte des origines de la neurotoxicité dans l’agrégation de SOD1 peut éclairer les causes sous-jacentes d’une classe entière de maladies neurodégénératives. »

Auteur principal Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill

Les chercheurs prévoient maintenant en savoir plus sur la façon dont les protéines mutantes SOD1 produisent des trimères et identifier les médicaments qui peuvent bloquer leur formation.

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