Les chercheurs ont mis au jour un mécanisme par lequel des grappes de protéines toxiques se forment dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson. Ce phénomène pourrait être traité avec des médicaments déjà approuvés pour d’autres affections.
Dans une étude récemment publiée, les scientifiques décrivent comment l’augmentation d’un lipide, le glucosylcéramide, entraîne l’accumulation de grappes toxiques de protéine alpha-synucléine dans les cellules cérébrales productrices de dopamine.
L’équipe a également démontré que l’utilisation d’un inhibiteur de la glucosylcéramide synthase, déjà approuvé pour d’autres usages, réduit la formation de ces grappes de protéines toxiques, qui caractérisent la maladie de Parkinson.
« Certaines entreprises », souligne Joseph Mazzulli, professeur adjoint de neurologie à la Feinberg School of Medicine de l’Université Northwestern à Chicago, « ont utilisé des inhibiteurs de synthase pour diminuer la production de lipides, et nous avons appliqué un composé similaire à des neurones dérivés de patients dans notre étude. »
« Nous avons pu prouver qu’il diminuait l’agrégation toxique de l’alpha-synucléine directement dans les neurones issus de patients parkinsoniens », ajoute-t-il.
La Maladie de Parkinson et la Mort des Cellules Dopaminergiques
La maladie de Parkinson est une affection dégénérative résultant de la mort des cellules d’une région cérébrale appelée substance noire. Ces cellules produisent la dopamine, un messager chimique essentiel à la régulation du mouvement.
Les symptômes majeurs de la maladie de Parkinson incluent des tremblements, une lenteur des mouvements, une raideur musculaire, ainsi qu’une coordination et un équilibre altérés. D’autres manifestations peuvent comprendre des changements émotionnels, des troubles du sommeil, de la dépression, des difficultés à parler, ainsi que des problèmes de déglutition et de constipation.
Bien que la maladie de Parkinson touche principalement les individus de plus de 60 ans, un nombre restreint de cas est diagnostiqué chez des personnes de moins de 50 ans. À mesure que les symptômes s’intensifient, il devient plus difficile pour les patients de gérer les tâches quotidiennes et de maintenir une vie autonome.
À l’échelle mondiale, plus de 10 millions de personnes vivent avec la maladie de Parkinson, dont environ 1 million aux États-Unis, où près de 60 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année.
Bien qu’il n’existe pas encore de remède définitif pour la maladie de Parkinson, des traitements et médicaments sont disponibles pour soulager les symptômes chez de nombreux patients.
Mutations GBA1 et Maladie de Parkinson
Dans leur étude, le professeur Mazzulli et son équipe soulignent qu’un facteur de risque majeur pour le développement des agrégats toxiques d’alpha-synucléines dans la maladie de Parkinson est la mutation du gène de la glucocérébrosidase (GBA1).
Ce gène produit une protéine essentielle au bon fonctionnement des lysosomes, ces compartiments cellulaires qui décomposent et éliminent le glucosylcéramide ainsi que d’autres lipides.
Les individus porteurs d’une copie mutée du gène GBA1 présentent des niveaux de glucosylcéramide supérieurs à la normale et un risque accru de développer la maladie de Parkinson.
Posséder deux copies mutées du gène, l’une provenant de chaque parent, peut mener à la maladie de Gaucher, une pathologie rare où les lysosomes échouent à décomposer les lipides, entraînant leur accumulation dans l’organisme.
Néanmoins, bien que l’on sache que les mutations GBA1 sont associées au développement des agrégats toxiques d’alpha-synucléines, le mécanisme sous-jacent n’était pas clairement établi avant cette nouvelle étude.
La GBA1 Mutée N’est Pas Toujours Nécessaire
Pour leur recherche, les scientifiques ont testé les effets d’un médicament augmentant les niveaux de glucosylcéramide dans des neurones dopaminergiques cultivés à partir de cellules souches de patients. Ces cellules ne présentaient pas de formes mutées du gène GBA1.
Ils ont découvert qu’en l’absence du gène muté, une accumulation significative de grappes d’alpha-synucléine toxiques se produisait dans les neurones.
Le professeur Mazzulli suggère que cela démontre que la conversion de l’alpha-synucléine normale en sa forme toxique ne dépend pas nécessairement de la présence de la protéine GBA1 mutée, mais plutôt d’une diminution de l’activité et d’une accumulation de glucosylcéramide.
Complexe Alpha-Synucléine et Agrégats Toxiques
En examinant de plus près la transformation de l’alpha-synucléine de sa forme normale en forme toxique, l’équipe a constaté que ce n’était pas uniquement la forme simple de l’alpha-synucléine qui se transformait en un agrégat toxique, comme on le croyait auparavant.
En réalité, le glucosylcéramide convertit directement le complexe de l’alpha-synucléine en agrégats toxiques. « Nous avons été surpris de découvrir que l’agrégation toxique résultait de la conversion directe du grand complexe alpha-synucléine », explique le professeur Mazzulli.
« Nous pensions », continue-t-il, « que le complexe devait d’abord se désassembler avant de former des agrégats toxiques, mais nos données indiquent le contraire. »
Il précise que des médicaments conçus pour traiter la maladie de Gaucher pourraient constituer une stratégie pour cibler ce mécanisme.
Ces résultats offrent également une nouvelle perspective pour évaluer l’efficacité des traitements lors des essais cliniques. Alors que l’objectif des traitements contre la maladie de Parkinson est de réduire les agrégats d’alpha-synucléine, mesurer les niveaux de la protéine toxique chez les patients vivants s’avère complexe.
« Il est bien plus facile de mesurer l’impact des agents thérapeutiques qui modifient le glucosylcéramide chez les patients, car ce lipide peut être directement quantifié à partir de liquides facilement accessibles, tels que le sang ou le liquide céphalo-rachidien. »
Joseph Mazzulli
Perspectives de Recherche et Nouvelles Voies de Traitement
À mesure que la recherche avance, plusieurs études prometteuses émergent, explorant comment ces mécanismes peuvent être ciblés pour de nouveaux traitements. Par exemple, des essais cliniques en cours portent sur l’utilisation d’inhibiteurs de glucosylcéramide synthase dans des populations de patients variées. Ces médicaments pourraient potentiellement offrir une alternative efficace pour ralentir la progression de la maladie et améliorer la qualité de vie des patients.
De plus, des recherches récentes soulignent l’importance d’un diagnostic précoce et d’une intervention rapide. En ciblant les mécanismes biochimiques sous-jacents, il pourrait être possible de retarder l’apparition des symptômes et de prolonger l’autonomie des patients. Cela pourrait transformer l’approche thérapeutique de la maladie de Parkinson, offrant de l’espoir là où il n’y en avait pas auparavant.
L’avenir de la recherche sur la maladie de Parkinson est prometteur, avec des avancées qui pourraient révolutionner notre compréhension et notre traitement de cette maladie complexe.
