Les chercheurs ont découvert un mécanisme par lequel des grappes de protéines toxiques se développent dans le cerveau dans la maladie de Parkinson. Il peut être traitable avec des médicaments approuvés pour une autre maladie.
Dans un article publié dans le journal, les scientifiques décrivent comment ils ont découvert que l’augmentation d’une substance grasse, ou lipide, appelée glucosylcéramide provoque une accumulation de grappes toxiques de protéine alpha-synucléine dans les cellules du cerveau produisant de la dopamine.
L’équipe a également révélé que le traitement avec un inhibiteur de glucosylcéramide synthase déjà approuvé – un médicament qui réduit la production de lipides – a réduit les grappes de protéines toxiques, qui sont une caractéristique de la maladie de Parkinson.
« Certaines entreprises », explique Joseph Mazzulli, professeur adjoint de neurologie à la Feinberg School of Medicine de l’Université Northwestern à Chicago, en Illinois, « ont utilisé des inhibiteurs de synthase pour réduire la synthèse des lipides, et nous avons utilisé un composé similaire sur neurones dérivés de patients dans notre étude. «
« Nous avons pu montrer qu’il réduisait l’agrégation toxique de l’alpha-synucléine directement dans les neurones dérivés des patients parkinsoniens », ajoute-t-il.
La maladie de Parkinson découle de la mort des cellules dopaminergiques
La maladie de Parkinson est une maladie évolutive qui découle de la mort des cellules dans une région du cerveau appelée substance noire. Les cellules produisent un messager chimique appelé dopamine qui est important pour réguler le mouvement.
Les principaux symptômes de la maladie de Parkinson sont les tremblements, la lenteur des mouvements et la raideur, ainsi qu’un équilibre et une coordination réduits. Les autres symptômes comprennent les changements émotionnels, la perturbation du sommeil, la dépression, la difficulté à parler, les problèmes de déglutition et de mastication et la constipation.
La maladie de Parkinson frappe surtout après l’âge de 60 ans, bien qu’un petit nombre de cas soient diagnostiqués chez les moins de 50 ans. Lorsque les symptômes s’aggravent, il devient plus difficile de faire face aux tâches quotidiennes et de mener une vie autonome.
Il y a plus de 10 millions de personnes atteintes de la maladie de Parkinson dans le monde, dont environ 1 million aux États-Unis – où environ 60 000 cas sont diagnostiqués chaque année – seulement.
Bien qu’il n’y ait pas encore de remède pour la maladie de Parkinson, il existe des médicaments et d’autres traitements qui soulagent les symptômes de nombreux patients.
Mutations GBA1 et maladie de Parkinson
Dans le document d’étude, le professeur Mazzulli et son équipe expliquent qu’un facteur de risque important pour le développement de groupes d’alpha-synucléines toxiques dans la maladie de Parkinson est la mutation du gène de la glucocérébrosidase (GBA1).
Le gène produit une protéine qui est importante pour le fonctionnement correct des lysosomes, qui sont des compartiments à l’intérieur des cellules qui décomposent et éliminent le glucosylcéramide et d’autres lipides.
Ceux avec une copie mutée de GBA1 ont des niveaux plus élevés que la normale de glucosylcéramide et ont un plus grand risque de développer la maladie de Parkinson.
Avoir deux copies mutées du gène – un de chaque parent – peut conduire à la maladie de Gaucher, qui est un trouble rare dans lequel les lysosomes échouent et les composés gras s’accumulent dans le corps.
Cependant, bien que l’on sache que les mutations GBA1 sont liées – peut-être à cause de la perturbation de la clairance des glucosylcéramides – au développement d’agrégats alpha-synucléiques toxiques, ce qui n’était pas clair jusqu’à la nouvelle étude était le mécanisme.
GBA1 mutée peut ne pas être nécessaire
Pour étudier, les scientifiques ont testé les effets d’un médicament qui augmente les niveaux de glucosylcéramide dans les neurones produisant de la dopamine cultivés à partir de cellules souches dérivées de patients. Les cellules n’avaient pas de formes mutées du gène GBA1.
Ils ont découvert que même sans le gène muté, il y avait une accumulation significative de clusters d’alpha-synucléine toxiques dans les neurones.
Le professeur Mazzulli suggère que cela indique que la conversion de l’alpha-synucléine normale en sa forme toxique ne dépend pas nécessairement de « la présence de la protéine GBA1 mutée, mais plus important encore de la diminution de l’activité et de l’accumulation de glucosylcéramide ».
Complexe alpha-synucléine et grappes toxiques
En examinant de plus près la conversion de l’alpha-synucléine de sa forme normale à toxique, l’équipe a découvert que ce n’était pas seulement la forme simple de l’alpha-synucléine – comme on le pensait auparavant – qui s’est convertie en un groupe toxique.
Au lieu de cela, le glucosylcéramide convertissait directement la forme complexe de l’alpha-synucléine en grappes toxiques. « Nous avons été surpris de constater que l’agrégation toxique s’est produite par la conversion directe du grand complexe alpha-synucléine », explique le professeur Mazzulli.
« Nous avons pensé », poursuit-il, « que le complexe devrait d’abord se désassembler avant de former des agrégats toxiques, mais ce n’est pas ce que nos données indiquaient. »
Il dit que les médicaments conçus pour le traitement de la maladie de Gaucher pourraient être un moyen de cibler ce mécanisme.
Ces résultats offrent également un moyen de mesurer à quel point les médicaments peuvent être efficaces dans les essais. Alors que le but du traitement de Parkinson est de réduire les groupes d’alpha-synucléine, la mesure des niveaux de la protéine toxique chez les patients vivants n’est pas simple.
« Il est beaucoup plus facile de mesurer les effets des agents thérapeutiques qui altèrent le glucosylcéramide chez les patients, car le lipide peut être directement mesuré à partir de liquides facilement accessibles, tels que le sang ou le liquide céphalo-rachidien. »
Joseph Mazzulli
