Phénanthriplatine, un platine expérimental contre le cancer

Le phénanthriplatine est un complexe de platine expérimental qui, en culture, a tué des cellules tumorales plus efficacement que le cisplatine ou l’oxaliplatine. Il n’est autorisé ni aux États-Unis ni en Europe, et les revues de 2024 le rangent encore parmi les candidats précliniques.

Chez la souris portant un cancer du sein triple négatif, le composé libre à 1 mg/kg n’a pas mieux réduit les tumeurs que le cisplatine. Seul un vecteur, des nanotubes du virus de la mosaïque du tabac, a donné des tumeurs quatre fois plus petites. L’écart entre la boîte de Petri et l’organisme est donc large.

Trois sels de platine(II) restent les seuls largement autorisés dans le monde. Au Royaume-Uni, le NICE a, en 2024 puis 2025, associé ces platines à des immunothérapies pour certains cancers du poumon opérables. La notice DailyMed du cisplatine, actualisée en décembre 2024, maintient une toxicité rénale cumulative, une ototoxicité chez 40 à 60 % des enfants traités, et des nausées quasi constantes sans antiémétiques.

Qu’est-ce que le phénanthriplatine ?

Le phénanthriplatine est un cation platine(II) monofonctionnel de formule cis-[Pt(NH3)2(phénanthridine)Cl]NO3, décrit en 2012 par Park, Wilson, Song et Lippard au MIT. Il ne forme qu’une seule liaison covalente avec l’ADN, alors que le cisplatine en forme deux et relie souvent deux guanines voisines. Ce détail change le type de lésion, le profil d’activité sur les lignées et, plus tard, le mode de mort cellulaire retenu par les études mécanistiques.

Le composé vient d’une petite famille née du pyriplatine, analogue où la pyridine remplace un chlorure du cisplatine. Le pyriplatine avait une activité antitumorale, mais il se révélait plus de dix fois moins puissant que le cisplatine ou l’oxaliplatine. Les auteurs ont varié le ligand hétérocyclique pour encombrer davantage le platine, en s’appuyant sur la structure de l’ARN polymérase II bloquée sur un adduit pyriplatine-ADN. Parmi les ligands testés, dont la quinoline, l’isoquinoline et l’acridine, la phénanthridine a donné le complexe le plus cytotoxique.

Il ne s’agit ni d’un médicament de ville ni d’un protocole hospitalier. O’Dowd et ses collègues écrivent encore en 2024 que trois complexes de platine(II) seulement sont autorisés dans le monde pour traiter des cancers, et que le phénanthriplatine demeure un outil préclinique. Une interrogation de ClinicalTrials.gov avec ce nom n’a renvoyé aucun essai enregistré. En France, l’oncologue et le pharmacien s’appuient sur les sels déjà autorisés.

Comment les sels de platine agissent dans la cellule

Les platines classiques tuent surtout en endommageant l’ADN des cellules qui se divisent vite. Le cisplatine entre par diffusion et via des transporteurs, dont la protéine du cuivre CTR1. Dans le cytoplasme, où le chlorure est beaucoup plus bas que dans le sang (quelques millimoles contre environ 100 mM), un ou deux chlorures cèdent la place à l’eau. Le complexe, d’abord neutre, devient alors un cation réactif. Il n’est donc pas chargé négativement avant d’entrer dans la cellule.

L’espèce aquatée se lie de préférence à l’azote N7 des guanines. Deux sites labiles permettent des ponts intra-brin, surtout entre guanines adjacentes, et plus rarement des ponts inter-brin. L’hélice se plie. Les polymérases butent sur la lésion. Si la réparation n’y suffit pas, la cellule peut engager l’apoptose. Johnstone, Park et Lippard résument quatre étapes encore utiles pour le cisplatine et le carboplatine, entrée, aquation, platination de l’ADN, puis traitement de la lésion.

Le carboplatine porte un ligand cyclobutane-dicarboxylate plus stable. Il forme les mêmes types d’adduits, mais s’active plus lentement, avec moins d’atteinte rénale et auditive, au prix d’une toxicité médullaire plus marquée. L’oxaliplatine porte un ligand diamine cyclohexane et un oxalate. Il se fixe aussi à l’ADN, mais Bruno et ses collègues ont montré en 2017 qu’il ne tue pas principalement via la réponse classique aux cassures. Il induit un stress de la biogenèse des ribosomes.

Le phénanthriplatine n’a qu’un chlorure échangeable. Il ne peut pas fermer un pont entre deux bases. Park et ses collègues ont pourtant montré, avec des plasmides de luciférase platinés, qu’il inhibe la transcription dans des cellules A549 et HT29 aussi bien que le cisplatine. L’encombrement de la phénanthridine, perpendiculaire au plan du métal, suffit à coincer l’ARN polymérase II. La lésion se répare ensuite à des vitesses qui varient selon les lignées.

Cisplatine, carboplatine et oxaliplatine, trois profils

Le cisplatine a été autorisé par la FDA en 1978 pour des tumeurs génito-urinaires. La notice DailyMed actualisée en 2024 conserve trois indications, cancer testiculaire avancé, cancer ovarien avancé, cancer de la vessie avancé. Le National Cancer Institute reprend ces usages homologués et précise que d’autres localisations font l’objet d’études. En France, le protocole exact relève de l’équipe d’oncologie et des référentiels locaux, qui peuvent différer de la notice américaine.

Le carboplatine a rejoint le marché américain en 1989, l’oxaliplatine en 1996, selon la revue de Johnstone et de ses collègues. Bruno et al. rappellent que l’oxaliplatine sert presque exclusivement aux cancers colorectaux et aux autres tumeurs digestives. Ils classent cisplatine et carboplatine avec les agents qui pontent l’ADN, alors que l’oxaliplatine se range avec les inhibiteurs de transcription et de traduction, aux côtés du phénanthriplatine.

Les notices dessinent aussi trois toxicités souvent limitantes. Le cisplatine abîme surtout le rein et l’oreille interne, et provoque des vomissements intenses. Le carboplatine pèse davantage sur la moelle, en particulier les plaquettes. L’oxaliplatine donne des fourmillements, souvent aggravés par le froid. Le tableau ci-dessous rassemble ces contrastes tels que les sources américaines et britanniques les décrivent. Il ne remplace pas la notice française remise avec la perfusion.

Johnstone et al. rappellent qu’environ la moitié des personnes qui reçoivent une chimiothérapie reçoivent un platine. Cette proportion, publiée en 2014, reste un ordre de grandeur, pas un recensement français actuel. Le même texte notait que la rémission durable la plus clairement associée à ces médicaments concerne le cancer du testicule traité par cisplatine. Pour les autres tumeurs, le platine réduit la masse tumorale, retarde une rechute ou complète la chirurgie, sans garantie de disparition définitive.

Pourquoi le composé a paru plus puissant au laboratoire

Sur un panel de sept lignées humaines exposées 72 heures, la cytotoxicité du phénanthriplatine était 4 à 40 fois plus élevée que celle du cisplatine ou de l’oxaliplatine. Les concentrations inhibant 50 % de la croissance (CI50) illustrent l’écart. Pour le poumon A549, 6,75 µM de cisplatine contre 0,22 µM de phénanthriplatine. Pour le sein MCF7, 11,6 µM contre 0,94 µM. Pour le testicule NTera-2, déjà très sensible au cisplatine (0,14 µM), le nouveau complexe descendait à 0,035 µM. La lignée colorectale HT29 faisait exception, l’oxaliplatine y restait un peu plus actif (1,81 µM contre 2,02 µM). Le chiffre « 4 à 40 fois » décrit ce panel, pas un essai chez des malades.

Le programme NCI-60 a ensuite testé le composé sur soixante lignées, leucémies, poumon, côlon, système nerveux, mélanome, ovaire, rein, prostate, sein. À 10 µM, la croissance était nettement freinée. L’algorithme COMPARE n’a relié ce profil à aucun autre platine de la base. La meilleure corrélation, médiocre, était celle de la doxorubicine (coefficient 0,607). Un spectre aussi distinct suggère un mécanisme qui n’est pas celui d’un cisplatine simplement plus dosé. Il ne prouve pas une utilité clinique sur des tumeurs réfractaires.

Deux propriétés chimiques expliquent une partie de l’avantage en culture. La phénanthridine, hydrophobe, favorise l’entrée. Après trois heures à 5 µM, Park et al. mesuraient plus de platine intracellulaire qu’avec le cisplatine ou le pyriplatine, surtout dans la fraction nucléaire. Sur fibroblastes pulmonaires MRC5 versus cellules A549, le rapport des CI50 était de 3,9 pour le phénanthriplatine contre 0,9 pour le cisplatine, donc une sélectivité apparente en monocouche, limitée à ce couple de cultures. La revue de 2014 parle d’une activité 7 à 40 fois supérieure au cisplatine dans un premier criblage. Les deux fourchettes viennent des mêmes laboratoires. Aucune n’équivaut à « 40 fois plus de patients en rémission ».

Stress nucléolaire, un mécanisme différent

Bruno, Liu, Park et leurs collègues ont classé une série de platines grâce à des signatures d’ARN interférence. Le cisplatine et le carboplatine tombaient dans le groupe des agents qui pontent l’ADN. L’oxaliplatine et le phénanthriplatine se rangeaient avec les inhibiteurs de transcription et de traduction. Les cellules exposées à ces deux derniers produisaient moins de pré-ARN ribosomique, voyaient leurs polysomes chuter et synthétisaient moins de protéines neuves. Le cisplatine, à dose également létale, endommageait davantage l’ADN, avec plus de foyers γ-H2AX et des comètes plus marquées.

Ce clivage éclaire le choix de l’oxaliplatine dans les adénocarcinomes digestifs, là où le cisplatine n’avait pas trouvé la même place. Il donne aussi une lecture du phénanthriplatine, moins « super-cisplatine » que cousin fonctionnel de l’oxaliplatine, malgré une chimie d’adduit différente. En 2024, O’Dowd, Guerrero, DeRose, Griffith et leurs coauteurs résument le consensus, oxaliplatine et phénanthriplatine induisent un stress nucléolaire, contrairement au cisplatine et au carboplatine. Ils ont préparé des analogues « cliquables » du phénanthriplatine pour suivre les cibles dans la cellule, signe que le composé sert encore de sonde de laboratoire.

Le nucléole fabrique les ribosomes. Quand il est perturbé, des protéines comme la nucléophosmine (NPM1) quittent ce compartiment et la morphologie change. O’Dowd et al. reproduisent ces signes avec le phénanthriplatine à 0,5 µM sur des A549, alors que le cisplatine à 10 µM active davantage le marqueur de dommages γ-H2AX. Sur ce point, le candidat de 2012 ressemble davantage à l’oxaliplatine qu’au cisplatine.

Résistance au platine et ligand volumineux

Beaucoup de tumeurs répondent d’abord, puis échappent. Ferrari et ses collègues décrivent, en 2024, des résistances avant la cible (moins d’entrée via CTR1, plus d’export via ATP7A et ATP7B, piégeage par le glutathion), sur la cible (réparation NER des adduits) et après la cible (cellule qui refuse l’apoptose). Des taux élevés d’ATP7A ou d’ATP7B ont été liés à une survie plus courte dans certains cancers de l’ovaire. Une baisse de CTR1 s’observe dans des cellules de poumon non à petites cellules devenues peu sensibles. Ces mécanismes concernent le cisplatine tel qu’il est prescrit.

Le phénanthriplatine a été conçu en partie pour contourner le piégeage par les thiols. Face à la N-acétyl-méthionine, son temps de demi-réaction était d’environ 15 heures, contre un peu plus d’une heure pour le pyriplatine. Face au 5′-dGMP, analogue d’une guanine d’ADN, les deux complexes réagissaient à des vitesses proches, avec des demi-vies de 3,2 h et 2,4 h. Le ligand encombrant protège donc mieux le métal contre un nucléophile soufré, sans empêcher la guanine de se lier. Park et al. en déduisent que le composé peut moins s’épuiser dans le cytoplasme avant d’atteindre l’ADN.

Cela reste une cinétique en tube. Le glutathion réel donnait des spectres trop complexes pour la même analyse, et aucune étude chez l’humain n’a mesuré si des tumeurs réfractaires au cisplatine répondent à ce cation. En 2016, Czapar et al. notaient toutefois une activité renforcée, in vitro, sur des cellules ovariennes déjà résistantes au cisplatine, pour le composé libre comme pour la formulation virale. C’est un signal de laboratoire, pas une indication. Un platine monofonctionnel peut échapper à une partie des défenses et en rencontrer d’autres.

• Une entrée cellulaire diminuée, par exemple via une baisse de CTR1, réduit la quantité de platine qui atteint l’ADN.
• Les pompeurs ATP7A et ATP7B peuvent extraire le métal et sont associés, dans certaines séries ovariennes, à un moins bon pronostic.
• Le glutathion et les métallothionéines piègent le platine avant le noyau et abaissent la platination de l’ADN.
• Une réparation par excision de nucléotides plus efficace enlève les adduits et laisse la cellule survivre.

Ce que les modèles animaux ont montré

Park et al. s’arrêtaient à la cellule et aux plasmides. Czapar, Zheng, Lippard, Steinmetz et leurs collègues ont écrit en 2016 que l’efficacité in vivo du phénanthriplatine n’était pas encore démontrée, d’où le besoin d’un système de livraison. Ils ont chargé le cation dans des nanotubes du virus de la mosaïque du tabac, dont l’intérieur polyanionique retient le complexe et le relâche plus vite à pH acide, proche d’un lysosome ou d’un microenvironnement tumoral.

Sur des xénogreffes mammaires MDA-MB-231 chez la souris, une injection veineuse hebdomadaire de 1,0 mg/kg, dose rapportée au platine, a été comparée au composé libre, au cisplatine, au virus vide et au tampon. Les tumeurs traitées par le complexe encapsulé étaient quatre fois plus petites que celles des groupes cisplatine ou phénanthriplatine libre. Le composé libre, à cette dose, n’apportait pas plus que le cisplatine. L’accumulation tumorale du métal expliquait l’écart.

Une molécule très cytotoxique en culture peut se disperser, se lier à des protéines, ou n’atteindre le nodule qu’en quantité insuffisante. Le vecteur viral de 2016 n’est pas un médicament autorisé. Il montre que la livraison pèse autant que la CI50. Les platines que l’on perfuse aujourd’hui restent le cisplatine, le carboplatine et l’oxaliplatine, avec des précautions de rein, d’oreille et de nerfs inchangées.

Autres platines restés sans autorisation

Le phénanthriplatine n’est pas le premier candidat à sortir du trio classique. Ferrari et al. rappellent que trois prodrogues de platine(IV), tétraplatine, iproplatine et satraplatine, ont connu des essais. Aucune n’a obtenu d’autorisation FDA. Le tétraplatine a été abandonné pour neurotoxicité grave. L’iproplatine se montrait moins actif que le carboplatine et le cisplatine. Le satraplatine, premier platine oral, a montré une activité et une tolérance acceptables dans le cancer de la prostate résistant à la castration et dans le cancer du poumon à petites cellules, mais l’essai de phase III n’a pas convaincu sur la survie globale.

D’autres complexes de platine(II) ont reçu des autorisations nationales hors Union européenne et hors FDA, toujours selon cette revue de 2024. Le nédaplatine est autorisé au Japon pour certains poumons, œsophages et tumeurs ORL. L’heptaplatine l’est en Corée du Sud pour l’estomac. Le miriplatine a été autorisé au Japon en 2009 pour le carcinome hépatocellulaire, le lobaplatine en Chine pour des leucémies myéloïdes chroniques, des seins métastatiques inopérables et des poumons à petites cellules. Ces noms n’impliquent pas une disponibilité en pharmacie hospitalière française. Le médecin traitant ou le pharmacien d’oncologie indiquent ce qui est effectivement délivré ici. Une CI50 brillante, et même une phase III, ne suffisent pas. Le critère qui compte pour un malade est l’autorisation, le protocole, et la balance toxicité-bénéfice mesurée chez l’humain.

Effets indésirables et signes d’alerte

Les platines déjà prescrits ont des toxicités documentées, à ne pas confondre avec le profil inconnu du phénanthriplatine. La notice DailyMed du cisplatine met en avant quatre alertes encadrées, atteinte rénale parfois jusqu’à l’insuffisance aiguë, neuropathie périphérique cumulative, nausées et vomissements intenses, myélosuppression grave avec des décès par infection. Sans antiémétiques, des nausées marquées surviennent chez presque tous les patients, souvent dès 1 à 4 heures, avec un pic entre 48 et 72 heures, et des troubles qui peuvent durer une semaine. Une myélosuppression est rapportée chez 25 à 30 % des personnes traitées.

L’ototoxicité s’accumule. Elle se manifeste par des acouphènes et une perte dans les aigus (4 000 à 8 000 Hz), parfois une surdité dès la première dose, parfois des troubles de l’équilibre. Chez l’enfant, surtout avant 5 ans, la prévalence de la perte auditive est estimée à 40–60 %. Une irradiation crânienne simultanée, d’autres médicaments ototoxiques (aminosides) et une insuffisance rénale augmentent le risque. La Mayo Clinic et DailyMed recommandent de surveiller l’audition. La neuropathie, avec des fourmillements en chaussettes et gants, peut n’apparaître que 3 à 8 semaines après la dernière dose, progresser encore à l’arrêt, et rester irréversible chez certains.

Une perfusion lente, souvent 6 à 8 heures, avec un surplus de boissons, est décrite par la Mayo Clinic pour protéger le rein. Macmillan détaille les fluides et parfois le mannitol avant et après la perfusion. DailyMed cite, pour un cancer testiculaire avancé, 20 mg/m² par jour pendant cinq jours par cycle. Pour l’ovaire, 75 à 100 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines. Pour la vessie, 50 à 70 mg/m². Ce sont des doses de la notice américaine. En France, le schéma est celui du protocole prescrit, pas une conversion personnelle de ces chiffres.

Les réactions d’hypersensibilité, œdème du visage, sifflement, tachycardie, hypotension, peuvent survenir en quelques minutes, surtout après une exposition antérieure. Une allergie grave à un platine contre-indique de le réintroduire, et une réaction croisée avec un autre sel est possible. En cas de détresse respiratoire ou de gonflement brutal, appelez le 15 ou le 112. Pour les autres signes ci-dessous, le numéro de l’hôpital de jour (ligne 24 heures) est le premier appel, comme le rappelle Macmillan.

• Une fièvre au-dessus de 37,5 °C, des frissons ou un mal de gorge sous platine imposent un appel immédiat à l’équipe, même la nuit.
• Des urines rares, un gonflement des chevilles ou une soif intense peuvent traduire une atteinte rénale à ne pas attendre.
• Des acouphènes, une baisse d’audition ou des vertiges nouveaux justifient un contact rapide, l’ototoxicité pouvant s’aggraver.
• Des fourmillements douloureux des mains ou des pieds, y compris des semaines après la dernière séance, doivent être signalés avant le cycle suivant.
• Un sifflement, un gonflement du visage ou un malaise pendant la perfusion font arrêter le produit et traiter sur place.
• Des selles noires, un saignement de nez inhabituel ou des points rouges sur la peau évoquent un manque de plaquettes.

DailyMed indique aussi une contraception efficace pendant le traitement et 14 mois après la dernière dose pour une femme pouvant concevoir, 11 mois pour un homme dont la partenaire peut concevoir. Le cisplatine peut nuire au fœtus, altérer la fertilité, et a été associé à des leucémies secondaires, surtout en association avec d’autres agents leucémogènes. Ces mises en garde concernent le cisplatine autorisé, pas le candidat de 2012.

Ce que les recommandations actuelles retiennent

Les guides récents n’introduisent pas le phénanthriplatine. Ils gardent les platines autorisés et les combinent à d’autres classes. Le NICE, dans le chapitre de prise en charge du cancer du poumon (NG122), continue de proposer une chimiothérapie de platine en adjuvant après chirurgie d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), lorsque cette stratégie est indiquée. Pour le cancer à petites cellules de stade limité, il propose 4 à 6 cycles d’une association contenant du cisplatine, avec substitution possible par le carboplatine en cas d’insuffisance rénale, d’état général médiocre (OMS ≥ 2) ou de comorbidité importante. Pour le stade étendu, une association de platine reste proposée si la personne est assez valide.

Les ajouts de 2024 et 2025 concernent l’immunothérapie autour du platine, pas un quatrième sel. Le pembrolizumab associé à une chimiothérapie de platine est une option néoadjuvante, puis seule en adjuvant, pour un CBNPC opérable à haut risque de récidive (évaluation TA1017, 2024). Le durvalumab associé à un doublet de platine l’est pour un CBNPC opérable d’au moins 4 cm ou N+, sans mutation EGFR ni réarrangement ALK (TA1030, 2025). D’autres avis NICE portent le durvalumab ou l’atézolizumab avec étoposide et platine dans le cancer à petites cellules. Ces textes sont britanniques. En France, l’oncologue applique les autorisations et référentiels nationaux.

Le NCI, mis à jour en décembre 2024, décrit toujours le cisplatine comme un alkylant au platine qui lie et endommage l’ADN. Rien dans ces pages officielles n’oriente vers le phénanthriplatine. La question utile en consultation porte sur le sel choisi, l’hydratation, les antiémétiques, et le suivi de la créatinine, du magnésium, de l’hémogramme et de l’audition.

• Quel platine est prévu, cisplatine, carboplatine ou oxaliplatine, et pour quelle raison liée à votre tumeur.
• Comment sera protégé le rein (fluides, magnésium) et quels signes urinaires doivent faire appeler.
• Un audiogramme est-il prévu, surtout s’il s’agit d’un enfant ou d’un cisplatine à dose élevée.
• Que faire la nuit en cas de fièvre, et quel numéro d’astreinte garder dans le téléphone.
• Si une neuropathie apparaît, à partir de quel seuil l’équipe réduit ou arrête le platine.

Conclusion

Le phénanthriplatine a, en 2012, donné l’image d’un platine plus cytotoxique, à spectre distinct, capable d’inhiber la transcription sans ponter l’ADN. Les années suivantes ont précisé le tableau, parenté mécanique avec l’oxaliplatine via le stress nucléolaire, besoin d’un vecteur pour peser chez la souris, absence d’essai humain enregistré sous ce nom. Les trois sels autorisés n’ont pas été relégués. Ils se sont au contraire greffés, dans les textes NICE de 2024 et 2025, à des anticorps pour certains cancers du poumon.

Si vous ou un proche recevez un platine, le geste utile est de connaître le nom exact du produit, le calendrier des prises de sang, la consigne d’hydratation, et le numéro à appeler pour une fièvre ou une chute des urines. Les doses de la notice DailyMed, par exemple 20 mg/m² par jour pendant cinq jours dans le schéma testiculaire cité, servent de repère américain. Votre protocole français peut différer, et seul le prescripteur l’ajuste.

Les seuils d’alerte restent ceux des médicaments déjà injectés, fièvre, urines rares, acouphènes, fourmillements, réaction pendant la perfusion. Tant qu’un essai chez l’humain n’aura pas été publié, le phénanthriplatine reste une molécule de laboratoire, pas une alternative à demander en remplacement du traitement en cours.

Sources

1. Park GY, Wilson JJ, Song Y et al. : Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile. Proceedings of the National Academy of Sciences, 24 juillet 2012.
2. Johnstone TC, Park GY, Lippard SJ : Understanding and improving platinum anticancer drugs–phenanthriplatin. Anticancer Research, janvier 2014.
3. Bruno PM, Liu Y et al. : A subset of platinum-containing chemotherapeutic agents kills cells by inducing ribosome biogenesis stress. Nature Medicine, avril 2017.
4. Czapar AE, Zheng YR et al. : Tobacco Mosaic Virus Delivery of Phenanthriplatin for Cancer therapy. ACS Nano, 26 avril 2016.
5. O’Dowd PD, Guerrero AS et al. : Click-Capable Phenanthriplatin Derivatives as Tools to Study Pt(II)-Induced Nucleolar Stress. ACS Chemical Biology, 14 mars 2024.
6. CISPLATIN injection. DailyMed, U.S. National Library of Medicine, 3 décembre 2024.
7. Cisplatin (intravenous route). Mayo Clinic, 1er mars 2026.
8. Lung cancer: diagnosis and management. National Institute for Health and Care Excellence, mis à jour en 2025.
9. Cisplatin – NCI. National Cancer Institute, 10 décembre 2024.
10. Ferrari G, Lopez-Martinez I et al. : Recent Advances on Pt-Based Compounds for Theranostic Applications. Molecules, 23 juillet 2024.
11. Cisplatin (chemotherapy drug) – treatment and side effects. Macmillan Cancer Support, 1er juillet 2026.