Érénumab pour la migraine résistante au traitement

L’érénumab, commercialisé sous le nom d’Aimovig, est un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur du peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP). Chez des adultes dont deux à quatre traitements préventifs avaient déjà échoué, l’essai LIBERTY a montré qu’environ 30 % des patients sous 140 mg voyaient leurs jours de migraine mensuels diminués d’au moins moitié, contre 14 % sous placebo.

Ces injections n’étaient longtemps proposées qu’après plusieurs échecs. La prise de position de l’American Headache Society de mars 2024 les range désormais parmi les options de première intention, sans exiger d’avoir épuisé d’autres classes. Le NICE britannique, dans l’avis TA682 de 2021, reste plus restrictif et n’envisage l’érénumab qu’après au moins trois préventifs, à la dose de 140 mg.

La dose habituelle est de 70 mg sous la peau toutes les quatre semaines, parfois 140 mg. La notice américaine signale une constipation pouvant se compliquer, des poussées de tension et un phénomène de Raynaud. Un carnet de jours de migraine et la liste des médicaments déjà essayés aident le médecin à juger si cette voie vous concerne.

Qu’est-ce que l’érénumab et comment agit-il

L’érénumab est une protéine de laboratoire conçue pour se fixer sur le récepteur du CGRP, un messager chimique impliqué dans la douleur migraineuse. Tant que le récepteur est occupé, le peptide ne peut plus s’y lier et déclencher la cascade qui dilate les vaisseaux et amplifie le signal douloureux. L’Agence européenne des médicaments décrit ce mécanisme dans l’EPAR d’Aimovig, autorisé dans l’Union européenne le 26 juillet 2018 pour la prophylaxie chez l’adulte qui compte au moins quatre jours migraineux chaque mois.

La migraine n’est pas « juste un mal de tête ». C’est une maladie neurologique dont une crise non traitée dure souvent de 4 à 72 heures, avec nausées, vomissements, photophobie ou phonophobie, selon la fiche de la Mayo Clinic mise à jour en juillet 2025. Les femmes sont environ trois fois plus touchées que les hommes. Steiner et Stovner, dans Nature Reviews Neurology en 2023, estiment la prévalence mondiale entre 14 et 15 %, et le poids de la maladie à environ 4,9 % des années de vie vécues avec une incapacité.

Quatre anticorps monoclonaux ciblent aujourd’hui cette voie. L’érénumab est le seul à viser le récepteur. Le fremanezumab, le galcanezumab et l’eptinezumab se lient au peptide lui-même. La Cleveland Clinic, page révisée en janvier 2025, distingue aussi les gepants, petites molécules orales qui bloquent le même récepteur et servent parfois à la crise, parfois à la prévention. Aucun de ces médicaments ne prétend guérir la maladie. Ils visent à espacer les crises, à les raccourcir ou à les rendre moins invalidantes.

Le CGRP participe aussi à la vasodilatation utile dans d’autres organes. Cette double face explique une partie des précautions vasculaires discutées plus loin. Le médecin qui commence le traitement le fait après un diagnostic clinique. Il n’existe pas d’IRM ni de prise de sang qui « prouve » la migraine. L’imagerie sert surtout à écarter une autre cause lorsque le tableau change ou qu’un signe d’alerte apparaît.

Que montre l’essai LIBERTY après plusieurs échecs

LIBERTY a été conçu pour les personnes que les préventifs oraux avaient déjà déçues. 246 adultes de 18 à 65 ans, avec une migraine épisodique de 4 à 14 jours par mois, ont reçu soit 140 mg d’érénumab, soit un placebo, toutes les quatre semaines pendant 12 semaines. 39 % avaient échoué à deux préventifs, 38 % à trois et 23 % à quatre. Le topiramate figurait dans l’historique de 85 % des participants, l’amitriptyline et le propranolol dans un peu plus de 45 % chacun.

Au départ, le groupe traité avait en moyenne 9,2 jours migraineux mensuels, le groupe placebo 9,3. À la douzième semaine, 36 patients sous érénumab (30,3 %) avaient perdu au moins la moitié de ces jours, contre 17 sous placebo (13,7 %). Le rapport de cotes publié dans The Lancet en novembre 2018 est de 2,7. La baisse moyenne a été de 1,8 jour sous traitement et de 0,2 jour sous placebo. Une réduction d’au moins 75 % a concerné 11,8 % des patients traités et 4,0 % des témoins.

Ces chiffres ne disent pas que « la migraine devient traitable pour tout le monde ». Ils disent qu’un tiers environ des personnes déjà en échec a obtenu une baisse jugée cliniquement utile, et que le placebo en a aidé nettement moins. L’effet a commencé à se dessiner dès le premier mois. Les jours avec triptan ou dérivé de l’ergot ont aussi diminué davantage sous érénumab. La douleur au point d’injection, effet le plus fréquent de cette phase, était comparable dans les deux bras.

Les essais pivots menés chez des patients moins marqués par les échecs antérieurs donnent des taux de réponse plus élevés. Dans l’étude de 955 adultes à environ huit jours de crise mensuels, résumée dans la notice DailyMed, la baisse a été de 3,2 jours à 70 mg et de 3,7 jours à 140 mg, contre 1,8 jour sous placebo. La moitié des patients sous 140 mg a perdu au moins 50 % de leurs jours, contre 26,6 % sous placebo. Chez 667 adultes en migraine chronique, autour de 18 jours par mois, la baisse a été de 6,6 jours sous érénumab et de 4,2 jours sous placebo. LIBERTY reste l’étude qui parle le plus clairement à qui a déjà enchaîné les arrêts pour inefficacité ou intolérance.

Les bénéfices se maintiennent-ils après trois ans

La phase en double aveugle ne durait que trois mois. 240 des 246 participants ont ensuite reçu 140 mg en ouvert pendant trois ans. Neurology a publié ces données en mai 2024. 168 personnes ont terminé le suivi, soit 70 %. Parmi celles qui avaient encore des mesures exploitables à la semaine 168, 52,3 % avaient au moins 50 % de jours de migraine en moins par rapport à l’inclusion. La baisse moyenne était alors de 4,4 jours.

Un patient répondeur à 12 semaines le restait souvent. Dans le groupe qui avait déjà reçu l’érénumab en aveugle, 74,3 % des répondeurs précoces gardaient ce statut à au moins la moitié des visites ultérieures. À l’inverse, 20,7 % de ceux qui n’avaient pas répondu à 12 semaines le sont devenus plus tard, au moins de façon intermittente. Ces conversions tardives ne doivent pas faire attendre indéfiniment. Elles rappellent seulement que la trajectoire n’est pas toujours linéaire.

Sans bras placebo, l’extension ouverte ne prouve pas à elle seule que le médicament « continue de marcher ». Elle montre surtout qu’une partie des patients qui restent sous traitement gardent un bénéfice mesurable, et qu’aucun signal de sécurité inédit n’est apparu sur cette durée. Les événements les plus souvent notés, en taux pour 100 personnes-années, ont été une rhinopharyngite (28,8), une grippe (7,5) et des dorsalgies (5,8). Une hypertension apparue sous traitement a été rapportée chez 9,6 % des participants, une constipation chez 6,7 %. Ces pourcentages, observés sur des années, ne se comparent pas directement aux 12 semaines de la phase contrôlée.

Qui peut recevoir un anticorps anti-CGRP aujourd’hui

Les pays ne disent pas la même chose, et cela change la conversation au cabinet. L’American Headache Society, en mars 2024, considère les anticorps et les gepants préventifs comme une option de première intention, au même rang que les anciens traitements. Elle abandonne l’exigence, formulée dans ses textes antérieurs, d’avoir d’abord essayé au moins deux classes pendant huit semaines ou plus. L’argument tient à l’ampleur des essais, à une tolérance souvent meilleure que celle du topiramate ou des bêtabloquants, et à un essai comparatif direct où l’érénumab a été mieux suivi que le topiramate.

La recommandation conjointe de l’American Academy of Neurology et de l’AHS, mise en ligne le 31 août 2026, propose d’offrir un préventif dès quatre jours migraineux mensuels, ou en cas de handicap important. L’érénumab figure parmi les molécules à confiance élevée ou modérée, pour la migraine épisodique comme pour la migraine chronique. Si la priorité du patient est la tolérance, le panel range les anticorps anti-CGRP et l’atogépant devant plusieurs oraux plus anciens. Si la priorité est le recul de sécurité à long terme, il rappelle que propranolol, topiramate ou toxine botulique A ont davantage d’années d’usage.

Le NICE, en mars 2021, n’a recommandé l’érénumab dans le système de santé anglais que si le patient a au moins quatre jours de crise par mois, si au moins trois préventifs ont échoué, ne sont pas tolérés ou sont contre-indiqués, et si la dose de 140 mg est utilisée. Il demande d’arrêter à 12 semaines si la fréquence ne baisse pas d’au moins 50 % en migraine épisodique, ou d’au moins 30 % en migraine chronique. L’EMA, elle, autorise le produit dès quatre jours par mois, à 70 mg, avec un passage possible à 140 mg.

En France, le médecin et le pharmacien appliquent le cadre local, qui peut ressembler à la voie britannique ou s’en écarter. Il n’est pas utile d’importer une règle américaine comme si elle valait partout. Ce qui se discute concrètement, c’est le nombre de jours de migraine, le handicap, les échecs déjà documentés, le coût, et la préférence pour une injection mensuelle plutôt qu’un comprimé quotidien.

Comment s’injecte l’érénumab et à quelle dose

L’érénumab s’injecte sous la peau, dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras, une fois par mois. La notice DailyMed, révisée en mars 2025, fixe la dose recommandée à 70 mg. Certains patients relèvent de 140 mg. L’EMA dit la même chose, en semaines de quatre plutôt qu’en mois calendaires. Une dose oubliée se rattrape dès que possible. Le calendrier mensuel part alors de cette nouvelle date.

Le stylo ou la seringue préremplis se sortent du réfrigérateur et restent à température ambiante au moins 30 minutes, à l’abri du soleil. On ne les réchauffe ni à l’eau chaude ni au micro-ondes, et on ne les agite pas. La solution doit rester limpide, incolore à jaune pâle, sans flocons. On évite les zones de peau douloureuse, meurtrie, rouge ou indurée. Après une formation, beaucoup de patients s’injectent seuls à domicile. L’eptinezumab, autre anticorps de la même famille, s’administre en perfusion veineuse tous les trois mois, ce qui change l’organisation.

La demi-vie effective est d’environ 28 jours. Les concentrations résiduelles approchent un plateau vers trois mois, ce qui rejoint le délai d’évaluation habituel. Chez des volontaires sains, une dose unique d’érénumab associée au sumatriptan n’a pas modifié la tension de repos par rapport au sumatriptan seul. Cela ne transforme pas le triptan en médicament anodin. Cela indique seulement qu’une interaction tensionnelle immédiate n’a pas été observée dans cette étude de pharmacologie.

L’indication américaine vise la prévention de la migraine chez l’adulte. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez l’enfant. Les données chez la femme enceinte sont insuffisantes. Un registre de grossesse existe aux États-Unis. Pendant une grossesse en cours ou un projet, la discussion porte d’abord sur les mesures non médicamenteuses. Les textes de l’AAN de 2026 insistent pour écarter, autant que possible, les préventifs clairement tératogènes comme le valproate ou le topiramate. L’érénumab n’a pas ce dossier historique. Il n’a pas non plus assez de recul humain pour être présenté comme sûr.

Quels effets indésirables surveiller sous érénumab

La phrase « sans effet secondaire », parfois accolée aux premiers communiqués, ne tient pas. Dans les essais contrôlés rassemblés par DailyMed, les réactions au point d’injection ont touché 6 % des patients à 70 mg et 5 % à 140 mg, contre 3 % sous placebo. La constipation a concerné jusqu’à 3 % des patients à 140 mg. Des crampes ou spasmes musculaires ont été plus fréquents à cette dose. 1,3 % des patients ont arrêté le double aveugle pour un événement indésirable.

Après commercialisation, la constipation a parfois nécessité une hospitalisation, voire une chirurgie. Elle apparaît souvent dès la première dose, parfois plus tard. Les médicaments qui ralentissent le transit augmentent le risque. Toute constipation intense, avec ballonnement, vomissements ou douleur abdominale, doit faire interrompre le schéma habituel et alerter le prescripteur. L’EMA liste aussi, parmi les effets pouvant toucher jusqu’à une personne sur dix, les réactions au point d’injection, la constipation, les spasmes musculaires et le prurit.

L’hypertension de novo ou l’aggravation d’une hypertension connue a été signalée après la mise sur le marché. Elle survient souvent dans les sept jours suivant une injection, fréquemment dès la première. Des hospitalisations ont été décrites. La FDA a ajouté en mars 2025 un avertissement sur le phénomène de Raynaud, nouveau ou réactivé. Dans les cas rapportés avec les anticorps anti-CGRP, les symptômes apparaissaient en médiane 71 jours après le début. Doigts pâles, bleus puis rouges, douloureux ou insensibles, imposent d’arrêter l’érénumab et de consulter.

Les réactions d’hypersensibilité vont de l’éruption à l’anaphylaxie et à l’angiœdème. La plupart ne sont pas graves et surviennent dans les heures qui suivent. Certaines apparaissent plus d’une semaine après. La seule contre-indication inscrite sur la notice est une hypersensibilité grave à l’érénumab ou à un excipient. Les essais ont exclu les personnes avec infarctus, accident vasculaire, angor instable ou pontage dans l’année précédente. Ce n’est pas une interdiction générale de traiter un patient vasculaire. C’est une limite des données, que le cardiologue et le neurologue doivent peser ensemble.

Comment le comparer aux autres traitements préventifs

Avant les anticorps, la prévention reposait sur des médicaments nés pour d’autres maladies. Bêtabloquants, amitriptyline, topiramate, valproate, candésartan, parfois toxine botulique A en migraine chronique. La Mayo Clinic les présente toujours comme des options, avec leurs limites. Le topiramate et le valproate sont déconseillés en cas de grossesse ou de projet. L’amitriptyline sèche la bouche et endort. Les bêtabloquants baissent la tension et le pouls. L’adhésion à ces oraux est souvent médiocre, ce que l’AHS 2024 met en avant pour justifier d’ouvrir plus tôt la voie CGRP.

L’érénumab n’est pas le seul anticorps. Le fremanezumab s’injecte tous les mois ou quatre fois par an. Le galcanezumab s’injecte chaque mois. L’eptinezumab passe par une perfusion trimestrielle. Les gepants préventifs, atogépant quotidien et rimégépant, évitent l’aiguille. Le choix dépend du rythme souhaité, des effets déjà éprouvés, du foie, des interactions, et de ce que le système de santé prend en charge. Il n’existe pas d’essai qui classe ces quatre anticorps du « meilleur » au « moins bon » chez le patient déjà en échec.

La toxine botulique A reste une option de migraine chronique, toutes les 12 semaines environ. L’AAN 2026 la place parmi les traitements à forte confiance dans cette forme, et demande d’attendre 24 semaines avant de juger. En cas de surconsommation d’antalgiques, définie dans ce texte par plus de 9 jours par mois d’un médicament de crise sur ordonnance, ou plus de 14 jours pour un antalgique non spécifique, un préventif doit être proposé. Les anticorps anti-CGRP, l’atogépant, la toxine botulique A et le topiramate ont des données dans ce contexte. La Mayo Clinic décrit le même piège avec l’ibuprofène au-delà de 14 jours par mois et les triptans au-delà de 9 jours.

Changer d’anticorps après un premier échec, ou l’associer à un oral ou à la toxine, se discute au cas par cas. Les essais de combinaison restent minces. Ce n’est pas une raison pour empiler les traitements sans réévaluer les jours de migraine, les prises de secours et les effets indésirables. Un seul objectif mesurable, tenu sur 8 à 12 semaines à dose adaptée, vaut mieux qu’une collection de demi-mesures.

Quand consulter pour une migraine qui résiste

Si les crises reviennent plusieurs fois par mois, obligent à vous allonger dans le noir ou s’accompagnent de nausées, un rendez-vous avec le médecin traitant, puis si besoin un neurologue, est déjà justifié. La Mayo Clinic rappelle que beaucoup de migraines ne sont jamais nommées, donc jamais traitées de façon adaptée. Un changement de profil, même chez quelqu’un qui « a toujours mal à la tête », mérite aussi une réévaluation. Une première céphalée après 50 ans n’est pas une migraine banale jusqu’à preuve du contraire.

Certains tableaux ne relèvent pas du prochain créneau de consultation. Ils relèvent du SAMU.

Une aura visuelle, des fourmillements ou une difficulté transitoire à parler peuvent appartenir à la migraine. Ils peuvent aussi imiter un accident vasculaire. Lorsqu’ils sont nouveaux, asymétriques ou suivis d’un déficit qui ne rentre pas, le doute se tranche aux urgences, pas par un forum. Le médecin pourra alors décider si une imagerie est utile. Elle ne « montre » pas la migraine. Elle cherche autre chose.

Apportez un agenda. Nombre de jours avec douleur, jours avec nausées ou lumière insupportable, prises de triptan, d’AINS ou d’association caféinée, traitements préventifs déjà stoppés et pourquoi. Quatre semaines bien tenues pèsent plus qu’une impression floue de « mal tout le temps ». C’est aussi le support que l’AAN 2026 demande pour juger un préventif.

Que faire pendant les premières semaines de traitement

L’érénumab ne coupe pas une crise en cours. Il se juge sur la fréquence des semaines suivantes. La Cleveland Clinic indique qu’il faut souvent un à deux mois pour sentir une différence. L’AAN 2026 demande d’attendre 8 à 12 semaines à une dose tolérée avant de conclure, et 24 semaines pour la toxine botulique A. L’EMA suggère d’envisager l’arrêt si rien n’a bougé après trois mois. Le NICE fixe le même horizon, avec des seuils chiffrés. On compare alors le mois de référence au troisième mois, pas au troisième jour.

Le traitement de crise reste nécessaire. Il se prend tôt, dès les premiers signes, dans la limite des jours qui évitent la céphalée par abus médicamenteux. Un triptan, un AINS ou un gepant de crise peuvent coexister avec l’anticorps, sous réserve des contre-indications propres à chaque molécule. Un coin sombre, une poche froide sur le front et de l’eau aident encore, comme le rappelle la Mayo Clinic. Ce n’est pas un substitut au préventif. C’est ce qui rend les jours de crise moins longs.

Le rythme de vie pèse. Un sommeil régulier, des repas à heures stables, une hydratation suffisante, une activité physique commencée progressivement et une technique pour baisser la tension nerveuse réduisent une partie des déclencheurs. Un carnet, papier ou application, relie ces efforts aux jours de migraine. Si la constipation s’installe, si la tension monte, si les doigts changent de couleur, le carnet sert aussi à dater l’effet indésirable par rapport à l’injection.

Trois questions utiles pour la visite de contrôle tiennent en quelques lignes.

• Combien de jours de migraine ai-je eus sur les quatre dernières semaines, comparés au mois d’avant l’injection ?
• Combien de jours ai-je pris un médicament de crise, et ce chiffre a-t-il baissé d’au moins un tiers ?
• Ai-je eu une constipation nouvelle, une tension plus haute ou un phénomène de Raynaud depuis la première dose ?

Si la réponse aux deux premiers points est décevante après 12 semaines, et que les effets gênent, il est raisonnable de parler d’un autre anticorps, d’un gepant, d’un oral mieux choisi ou, en migraine chronique, de la toxine botulique A. Rester sur le même stylo par habitude n’est pas une stratégie.

Conclusion

L’érénumab a changé le sort d’une minorité nette de personnes dont les préventifs oraux avaient déjà échoué. LIBERTY a fixé l’ordre de grandeur à 12 semaines, environ 30 % de répondeurs à 50 % contre 14 % sous placebo. L’extension à trois ans suggère que ce bénéfice peut tenir chez ceux qui restent sous traitement, au prix d’une surveillance de la constipation, de la tension et des doigts. Ce n’est plus un « espoir de congrès ». C’est un médicament avec une notice, des limites et des voisins de classe.

Les recommandations ont bougé plus vite que les habitudes. L’AHS 2024 place les thérapies CGRP en première intention. Le NICE 2021 et, souvent, les règles de remboursement locales restent en échec préalable. Ni l’une ni l’autre lecture ne remplace le compte de vos jours de migraine. Quatre semaines de carnet, la liste des traitements stoppés, une tension récente et une question claire sur l’anticorps ou un gepant donnent au médecin de quoi trancher sans promesse.

Si une céphalée nouvelle explose en quelques secondes, si un côté du corps lâche ou si la nuque se fige avec de la fièvre, le 15 ou le 112 passent avant tout débat sur le CGRP. Pour les autres jours, l’objectif est plus modeste et plus utile. Moins de jours alités, moins de triptans, un préventif que vous tenez, et un rendez-vous dès que le stylo ne change plus le calendrier.

Sources

1. Reuter U, Goadsby PJ et al. : Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. The Lancet, 24 novembre 2018.
2. Reuter U, Goadsby PJ et al. : Efficacy and Safety of Erenumab in Participants With Episodic Migraine in Whom 2-4 Prior Preventive Treatments Had Failed: LIBERTY 3-Year Study. Neurology, 28 mai 2024.
3. Charles AC, Digre KB et al. : Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine: An American Headache Society position statement update. Headache, 11 mars 2024.
4. Potrebic S, Tanveer S et al. : Pharmacologic Treatment for Migraine Prevention in Adults Practice Guideline Recommendations. Neurology, 31 août 2026.
5. National Library of Medicine : AIMOVIG- erenumab-aooe injection. DailyMed, mis à jour le 14 juillet 2026.
6. Aimovig (erenumab) for the prevention of migraine. European Medicines Agency, mis à jour le 1er décembre 2025.
7. NICE : 1 Recommendations | Erenumab for preventing migraine. National Institute for Health and Care Excellence, 10 mars 2021.
8. Migraine – Diagnosis and treatment. Mayo Clinic, 8 juillet 2025.
9. Migraine – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 8 juillet 2025.
10. CGRP Inhibitors: What They Are, Uses & Side Effects. Cleveland Clinic, 27 janvier 2025.
11. Steiner TJ, Stovner LJ : Global epidemiology of migraine and its implications for public health and health policy. Nature Reviews Neurology, 24 janvier 2023.