Surproduction de mucus dans l’asthme et la BPCO

L’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) peuvent fabriquer trop de mucus, parfois assez collant pour obstruer les bronches. Cette hypersécrétion vient surtout d’une inflammation qui transforme l’épithélium en cellules caliciformes productrices de mucines, et non d’un simple rhume qui s’éternise.

Chez 146 adultes asthmatiques, des bouchons muqueux visibles au scanner étaient présents dans au moins un segment pulmonaire dans 58 % des cas, contre 4,5 % chez des témoins. Un score élevé, au moins quatre segments bouchés, concernait 67 % des personnes dont le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) était inférieur à 60 % de la valeur prédite.

La protéine sécrétée CLCA1 peut retenir à la surface cellulaire le canal chlorure TMEM16A, aussi appelé anoctamine-1. Dans l’essai VESTIGE, 57 % des patients sous dupilumab avaient un monoxyde d’azote expiré (FeNO) inférieur à 25 ppb à 24 semaines, contre 11 % sous placebo. Un changement de crachats, ou un bronchodilatateur rapide utilisé plus souvent, justifie un avis médical ; une détresse respiratoire fait appeler le 15 ou le 112.

Pourquoi le mucus s’accumule dans l’asthme et la BPCO

Le mucus s’accumule quand l’inflammation fabrique trop de mucines et que les cils n’arrivent plus à évacuer le gel. Dans l’asthme, gonflement de la paroi, contraction du muscle et excès de sécrétion se combinent ; dans la BPCO, le tabac et d’autres irritants font le même travail sur un poumon déjà abîmé. Un gel trop abondant, trop concentré ou trop élastique cesse d’être un filtre utile et devient un obstacle à l’air.

L’inflammation de type 2, menée notamment par l’interleukine 13 (IL-13), pousse les cellules de surface à se transformer en cellules caliciformes. Ces cellules fabriquent surtout la mucine MUC5AC, plus « collante » que la mucine MUC5B, qui sert plutôt à la clairance de repos. Le rapport MUC5AC/MUC5B s’élève chez les asthmatiques qui ont le plus de bouchons, un profil typique de l’effet de l’IL-13 sur l’épithélium.

Dans la BPCO, le tabac et d’autres irritants épaississent les parois, détruisent une partie des alvéoles et font produire davantage de mucus. La bronchite chronique, l’une des formes de la maladie, se reconnaît à une toux grasse pendant au moins trois mois par an, deux années de suite. La fumée de cigarette reste la cause la plus fréquente dans les pays à fort tabagisme ; poussières professionnelles, pollution et déficit en alpha-1 antitrypsine s’y ajoutent chez une minorité de patients.

Ce mucus n’est pas qu’un désagrément matinal. Il rétrécit le calibre bronchique déjà diminué par l’inflammation, nourrit les infections et, quand il forme un bouchon, peut laisser un territoire pulmonaire mal ventilé pendant des années. Les traitements qui relâchent le muscle lisse agrandissent le tuyau ; ils ne coupent pas, à eux seuls, le robinet des mucines.

Ce que CLCA1 et TMEM16A changent dans les cellules

CLCA1 n’est pas un canal. Longtemps classée parmi les canaux chlorure activés par le calcium, cette protéine est en réalité une métalloprotéase sécrétée, qui se clive elle-même et agit sur les cellules voisines. L’équipe de Monica Sala-Rabanal et Tom J. Brett, à Saint-Louis, a montré en 2015 que le fragment N-terminal de CLCA1 active des courants chlorure calcium-dépendants dans des cellules humaines HEK293T, et que le canal responsable est TMEM16A.

Le mécanisme n’est pas une ouverture forcée du pore. CLCA1 se fixe à TMEM16A déjà présent à la membrane, le stabilise et augmente la fraction de canaux restés à la surface, d’où un courant plus fort alors que la quantité totale de protéine TMEM16A dans la cellule ne grimpe pas. C’est un mode de régulation paracrine rare, où une protéine libérée dans le milieu retient un canal chez la cellule d’à côté.

Ce couple intéresse l’asthme et la BPCO parce que CLCA1 est fortement induit par l’IL-13, le moteur de la métaplasie muqueuse inflammatoire. TMEM16A, de son côté, est exprimé dans l’épithélium et le muscle lisse bronchique ; l’IL-13 et l’IL-4 en augmentent aussi la présence. Les deux molécules se retrouvent donc ensemble là où le mucus pathologique se forme. Dans la mucoviscidose, des données animales et génétiques suggèrent plutôt un rôle compensatoire de CLCA1 quand le canal CFTR défaille, ce qui n’en fait pas le même levier thérapeutique.

Ces expériences de 2015 ont été faites sur des cellules de laboratoire, pas sur des bronches de patients. Elles expliquent un courant ionique et une localisation membranaire. Elles ne prouvent pas, à elles seules, qu’un médicament anti-CLCA1 ou anti-TMEM16A soulagera la toux grasse. La suite des travaux a d’ailleurs déplacé le curseur, et le vrai effet dans l’épithélium polarisé semble moins le chlorure que la production de mucus.

Ce que les travaux suivants ont précisé

Dans un épithélium bronchique polarisé, CLCA1 et TMEM16A pèsent surtout sur le mucus, pas sur le courant chlorure. En 2021, Raquel Centeio et Karl Kunzelmann ont instillé le fragment sécrété N-CLCA1 dans les voies aériennes de souris. Ils n’ont pas vu de nette hausse de TMEM16A à la membrane, ni de différence des courants induits par l’ATP, mais du mucus dans la lumière, surtout chez des souris sensibilisées à l’ovalbumine. Dans des cellules humaines polarisées BCi-NS1, le mucus induit par N-CLCA1 disparaissait si l’on éteignait TMEM16A par interférence ARN.

L’IL-13 augmentait CLCA1 et le mucus sans renforcer le courant purinergique. Les auteurs en concluent que TMEM16A contribue peu à la sécrétion d’ions dans un épithélium de voie aérienne déjà polarisé, mais beaucoup à la sécrétion de mucus. Les souris privées de CLCA1 gardent d’ailleurs une métaplasie muqueuse comparable aux souris sauvages, ce qui rappelle qu’un seul gène ne porte pas tout le phénotype.

Cette nuance compte pour les espoirs de traitement. Bloquer TMEM16A pour « sécher » le mucus peut, en théorie, réduire les bouchons. Le même canal aide aussi à hydrater le gel en laissant passer chlorure et bicarbonate. L’activer, comme on l’a tenté dans d’autres maladies obstructives, vise au contraire à fluidifier. Deux stratégies opposées partent du même nom de protéine, et aucune n’est un médicament d’asthme ou de BPCO disponible en ville.

L’enjeu n’est donc pas une cible miracle. L’hypersécrétion a des leviers moléculaires distincts de la bronchoconstriction, et les essais cliniques récents s’intéressent enfin aux bouchons eux-mêmes, pas seulement au sifflement.

Les bouchons muqueux se voient-ils sans crachats ?

Oui. Beaucoup de bouchons siègent dans les petites bronches et ne donnent pas une toux grasse quotidienne. Dans la cohorte américaine SARP analysée par Eleanor Dunican, 40 % des asthmatiques au score de bouchons élevé ne remplissaient pas les critères d’hypersécrétion chronique (toux et crachats la plupart des jours, trois mois par an, deux années de suite). À l’inverse, 30 % de ceux sans bouchon au scanner décrivaient pourtant une toux productive. Les symptômes de bronchite chronique ne suffisent donc ni à affirmer, ni à écarter des bouchons.

Le score utilisé compte, sur vingt segments, ceux où un bouchon occlut complètement une bronche. Un score élevé (≥ 4) était présent chez 67 % des asthmatiques avec un VEMS inférieur à 60 % de la théorique, 19 % entre 60 et 80 %, et 6 % au-dessus de 80 %. Le VEMS moyen du groupe à score élevé était inférieur de 25 % à celui du groupe sans bouchon. Après un bronchodilatateur de secours, cet écart restait d’environ 23 %. Même après corticoïdes systémiques et bronchodilatateur, la moitié du groupe à score élevé gardait un VEMS bas.

Ces bouchons durent. Sur des scanners répétés à plusieurs années d’intervalle, 65 % des segments bouchés l’étaient encore au même endroit. Ils s’associent à une inflammation éosinophile, puisque 71 % du groupe à score élevé avaient plus de 2 % d’éosinophiles dans l’expectoration. La peroxydase éosinophile peut oxyder des thiols de mucines et rigidifier le gel, un mécanisme de « collage » distinct de la simple quantité de mucus.

Dans la BPCO, l’enjeu dépasse le confort. Parmi 4 363 participants de la cohorte COPDGene, 18,9 % avaient des bouchons dans au moins trois segments. Après 9,5 ans de suivi médian, la mortalité toutes causes était de 54,1 % dans ce groupe, contre 34,0 % en l’absence de bouchon et 46,7 % avec un ou deux segments atteints. Après ajustement (âge, tabac, VEMS, emphysème), le hazard ratio de décès restait à 1,24 pour trois segments ou plus. Un mucus silencieux au scanner n’est pas un détail d’imagerie.

Trois mucus différents dans l’asthme, la BPCO et la mucoviscidose

Le mot « mucus » recouvre trois physiologies. Dans l’asthme, le problème dominant est souvent un excès de MUC5AC, des bouchons éosinophiles et une hyperréactivité du muscle. Dans la BPCO, s’y ajoutent le tabac, l’hypertrophie des glandes sous-muqueuses, parfois des neutrophiles, et une destruction alvéolaire qui n’a rien à voir avec un gel. Dans la mucoviscidose, le canal CFTR défaillant dessèche le liquide de surface, si bien que le mucus est trop concentré plus encore que trop abondant, et il obstrue poumons et tube digestif dès l’enfance.

Cette distinction évite deux erreurs fréquentes. La première consiste à traiter la mucoviscidose comme un « asthme visqueux », alors que les modulateurs de CFTR n’ont pas d’indication dans l’asthme allergique. La seconde consiste à croire qu’un mucolytique de rhume réglera une BPCO, alors que l’arrêt du tabac et les bronchodilatateurs de fond restent la base. CLCA1 illustre le piège, car dans l’asthme inflammatoire il accompagne la métaplasie muqueuse, tandis que dans certains modèles de mucoviscidose il apparaît plutôt comme un appoint au chlorure manquant.

Le tableau clinique aide déjà à trier. L’asthme varie dans la journée, s’aggrave la nuit ou à l’effort, et s’accompagne souvent d’allergie. La BPCO s’installe après des années d’exposition, avec un essoufflement d’effort progressif et, fréquemment, une toux matinale. La mucoviscidose se manifeste tôt, avec infections répétées, stéatorrhée, ou antécédents familiaux. Le médecin s’appuie ensuite sur spirométrie, parfois FeNO ou éosinophiles, et, si besoin, scanner ou test de la sueur.

Rien n’interdit qu’une même personne cumule asthme et BPCO, surtout après un long tabagisme. Dans ce chevauchement, le mucus peut mêler les deux recettes, et le traitement se discute au cas par cas plutôt que d’après une étiquette unique.

Ce que les traitements inhalés changent vraiment

Aucun inhalateur d’asthme n’a pour cible principale CLCA1 ou TMEM16A. Les bronchodilatateurs relâchent le muscle, le calibre augmente, l’air contourne mieux un bouchon, mais la sécrétion de mucine continue. Les corticoïdes inhalés calment l’inflammation de type 2 qui commande cette sécrétion ; l’effet sur le mucus est donc indirect, et incomplet chez les patients dont l’inflammation n’est pas de type 2.

Le guide britannique BTS/NICE/SIGN de novembre 2024 demande de ne plus prescrire de bêta-2 de courte durée d’action (SABA) seul, à aucun âge, sans corticoïde inhalé associé. Pour un asthme nouvellement diagnostiqué à partir de 12 ans, il propose un inhalateur combinant corticoïde et formotérol à la demande (thérapie AIR). Si les symptômes sont d’emblée gênants, on commence par une combinaison d’entretien et de secours (MART) à faible dose. Ces schémas sont ceux du Royaume-Uni ; en France, le médecin traitant et le pneumologue appliquent les recommandations locales, qui peuvent différer sur les spécialités disponibles.

• Les corticoïdes inhalés calment l’inflammation de type 2 qui pousse les cellules à fabriquer du mucus.
• Les bronchodilatateurs élargissent le calibre bronchique sans couper la sécrétion de mucines.
• Un SABA prescrit seul, sans corticoïde, n’est plus recommandé par le guide britannique de 2024.

Le FeNO et la numération des éosinophiles sanguins aident à reconnaître un asthme de type 2, celui où l’IL-13 et les bouchons éosinophiles sont les plus plausibles. Chez l’adulte, le même guide britannique pose le diagnostic si le FeNO atteint 50 ppb ou plus, ou si les éosinophiles dépassent la norme du laboratoire, à condition que l’histoire clinique soit évocatrice. Un FeNO élevé malgré un traitement peut signaler une mauvaise prise des inhalateurs ou un besoin d’augmenter le corticoïde.

Dans la BPCO, les inhalateurs visent le souffle et les exacerbations, pas le crachat pour lui-même. Bronchodilatateurs de longue durée, parfois corticoïde inhalé si les exacerbations se répètent, réhabilitation et arrêt du tabac restent le socle. Un changement de mucus (plus épais, plus coloré, plus abondant) fait partie des signes d’exacerbation. Ce n’est pas le moment d’ajouter un sirop au hasard, c’est le moment de suivre le plan prévu avec le médecin.

Mucolytiques, hydratation et désencombrement

Les mucolytiques oraux peuvent soulager une toux productive de BPCO ; ils ne sont pas le traitement de fond de l’asthme. Acétylcystéine, carbocistéine et erdostéine cassent des ponts disulfure entre mucines et ont aussi des effets antioxydants. Au Royaume-Uni, NICE propose d’envisager un mucolytique oral en cas de toux chronique productive, de ne le poursuivre que s’il y a un bénéfice ressenti, et de ne pas l’utiliser en routine pour prévenir les exacerbations d’une BPCO stable. Le document GOLD 2025, cité en 2025 dans la revue Lung, accorde à ces trois molécules un niveau de preuve B pour réduire les exacerbations dans des populations sélectionnées, tout en reconnaissant qu’elles n’entrent pas dans les algorithmes principaux.

Ces deux lectures ne se recouvrent pas. NICE reste restrictif ; GOLD est plus ouvert, sans désigner une molécule ni une dose universelle. En France, le choix, la durée et le remboursement relèvent de la prescription, et ni un article ni une notice étrangère ne remplacent l’avis du médecin ou du pharmacien. Pour l’asthme, ces produits n’ont pas le statut de traitement de fond.

Des gestes simples aident le mucus déjà formé à bouger. Boire suffisamment fluidifie le gel. La technique de toux contrôlée (souffler en « huff ») et le drainage postural, enseigné en kinésithérapie respiratoire, déplacent les sécrétions sans épuiser le thorax. Arrêter tabac et vapotage réduit à la source l’épaississement du mucus. Des dispositifs de pression expiratoire positive existent ; ils se discutent avec le soignant, surtout en BPCO, bronchiectasies ou mucoviscidose, pas en automédication d’asthme léger.

Aucun de ces moyens ne remplace un corticoïde inhalé mal pris ou un tabagisme poursuivi. Ils s’ajoutent, quand le médecin les juge utiles, à un traitement de l’inflammation et de l’obstruction.

Biothérapies et scanner des bouchons

Les biothérapies de l’asthme de type 2 peuvent réduire les bouchons de façon encore exploratoire ; le scanner n’est pas un examen de mucus de routine. Quand le contrôle reste mauvais malgré un corticoïde inhalé bien pris, les anticorps monoclonaux visent l’IL-4, l’IL-13, l’IL-5 ou la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP). Ils ne dissolvent pas le mucus comme un détergent, ils coupent le signal qui entretient MUC5AC, les éosinophiles et, en aval, les bouchons.

L’essai de phase 4 VESTIGE a tiré au sort 109 adultes (éosinophiles ≥ 300/µL, FeNO ≥ 25 ppb) entre dupilumab 300 mg sous-cutané toutes les deux semaines et un placebo, pendant 24 semaines, en plus du traitement inhalé. À 24 semaines, 57 % du groupe dupilumab avaient un FeNO sous 25 ppb, contre 11 % sous placebo (odds ratio 9,8). Le score de bouchons a baissé de 3,5 points sous dupilumab et a augmenté de 1,4 point sous placebo ; les auteurs qualifient cette différence de nominale. Le volume des voies aériennes a augmenté en tendance, sans atteindre le seuil de significativité (p = 0,14). Les effets indésirables liés au produit ont concerné 15 % contre 11 % des patients ; aucun décès pendant la période d’intervention.

Ces chiffres ne font pas du dupilumab un mucolytique. Ils montrent qu’une biothérapie déjà utilisée dans l’asthme de type 2 peut, chez des patients sélectionnés, réduire l’inflammation mesurée et, de façon encore exploratoire, la charge en bouchons au scanner. La décision d’une biothérapie se prend en centre expert, sur le contrôle des crises, les exacerbations, les biomarqueurs et les comorbidités, pas sur un article de mécanisme.

Le scanner thoracique n’est pas un examen de routine pour « voir le mucus ». Il devient pertinent si le souffle reste bas malgré un traitement bien conduit, si l’on suspecte des bronchiectasies, ou dans le cadre d’une recherche. Demander un scanner « pour le mucus » sans discussion pneumologique n’apporte souvent qu’une irradiation et une anxiété.

Quand trop de mucus doit faire consulter

Un mucus clair, en petite quantité, qui se tousse le matin, peut faire partie d’un asthme ou d’une BPCO déjà connus. Il devient un signal quand il change, que ce soit la quantité, la couleur, l’épaisseur, ou l’association à la fièvre et à l’essoufflement. Un mucus sain est en général transparent, selon l’American Lung Association ; blanc, jaune ou vert peut accompagner une infection ; rose, rouge, brun foncé ou noir demande un avis, surtout avec un essoufflement ou de la fièvre.

Les signes d’urgence d’asthme comprennent un essoufflement ou des sifflements qui s’aggravent vite, l’absence de soulagement après le bronchodilatateur rapide, ou un souffle court pour un effort minime, d’après la Mayo Clinic. Pour la BPCO, s’y ajoutent la confusion, une parole pâteuse, une fièvre au-delà de 40 °C et tout essoufflement soudain et intense (Cleveland Clinic). En France, ces tableaux font appeler le 15 (SAMU) ou le 112, sans attendre un rendez-vous.

Entre deux urgences, un rendez-vous sert à vérifier la technique d’inhalation (beaucoup de mucus « résistant » est un corticoïde qui n’atteint pas la bronche), le tabac ou les irritants encore présents, et, si la toux reste grasse et l’asthme mal contrôlé, le dosage des éosinophiles et du FeNO. Apporter les inhalateurs et, si vous en avez un, le carnet de débit de pointe aide plus qu’une description vague de « trop de glaires ».

• Un crachat plus coloré ou plus abondant que d’habitude peut marquer une exacerbation ou une infection, pas seulement un rhume.
• Un bronchodilatateur rapide devenu quotidien signale presque toujours un fond anti-inflammatoire insuffisant ou mal inhalé.
• Une parole hachée, une confusion ou des lèvres bleutées ne se gèrent pas à domicile.

Conclusion

Le mucus en trop de l’asthme et de la BPCO n’est plus seulement une anecdote de laboratoire. On sait qu’une protéine sécrétée, CLCA1, peut retenir le canal TMEM16A à la surface des cellules, et que ce couple pèse davantage sur la production de mucus que sur le courant chlorure des bronches polarisées. On sait aussi, grâce au scanner, que des bouchons silencieux sont fréquents, qu’ils s’associent à un VEMS plus bas et, dans la BPCO, à une mortalité plus élevée.

Les inhalateurs restent la base, avec un changement net du côté britannique. Le SABA n’y est plus prescrit seul, et le corticoïde entre dès le secours. Les mucolytiques ont une place étroite, variable selon les guides. Les biothérapies de type 2 commencent à faire bouger les scores de bouchons, encore de façon exploratoire. Rien de tout cela ne « guérit » l’asthme ni n’efface une BPCO.

Si vos crachats ont changé, si la pompe de secours revient trop souvent, ou si le souffle lâche pour un effort minime, le prochain geste utile est un rendez-vous avec le médecin traitant, inhalateurs en poche, pour vérifier la technique, les biomarqueurs de type 2 et le plan d’action. En cas de détresse, le 15 ou le 112 prime sur toute hypothèse moléculaire.

Sources

1. Sala-Rabanal M, Yurtsever Z et al. : Secreted CLCA1 modulates TMEM16A to activate Ca(2+)-dependent chloride currents in human cells. eLife, 17 mars 2015.
2. Centeio R, Ousingsawat J et al. : CLCA1 Regulates Airway Mucus Production and Ion Secretion Through TMEM16A. International Journal of Molecular Sciences, 12 mai 2021.
3. Dunican EM, Elicker BM et al. : Mucus plugs in patients with asthma linked to eosinophilia and airflow obstruction. Journal of Clinical Investigation, 5 février 2018.
4. Diaz AA, Orejas JL et al. : Airway-Occluding Mucus Plugs and Mortality in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. JAMA, 6 juin 2023.
5. Asthma – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 8 mars 2025.
6. Asthma: diagnosis, monitoring and chronic asthma management (BTS, NICE, SIGN). National Institute for Health and Care Excellence, 27 novembre 2024.
7. Chronic obstructive pulmonary disease in over 16s: diagnosis and management. National Institute for Health and Care Excellence, 5 décembre 2018.
8. COPD: Causes, Symptoms, Diagnosis, Treatment & Prevention. Cleveland Clinic, mis à jour le 19 août 2024.
9. Mucus. American Lung Association, mis à jour le 16 septembre 2026.
10. Castro M, Papi A et al. : Effect of dupilumab on exhaled nitric oxide, mucus plugs, and functional respiratory imaging in patients with type 2 asthma (VESTIGE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 4 trial. The Lancet Respiratory Medicine, 10 février 2025.
11. Kardos P : Mucus: An Underestimated Player in Airway Diseases. Lung, 6 mai 2025.